інгібітори протеаз
Інгібітори протеаз. Застосування і побічні ефекти інгібіторів протеаз
PI мають наступні загальні характеристики:
• конкурентно зв'язуються з аспартатпротеазамі ВІЛ-1 і ВІЛ-2, перешкоджаючи посттрансляційних розщепленню вірусного поліпротеїну на компоненти, необхідні для збирання і брунькування вірусу;
• їх внутрішньоклітинна активація не потрібно;
• до PI розвивається помітна резистентність внаслідок накопичення мутацій з заміною амінокислот в активному центрі ферментів і інших областях. Віруси з мутатнимі протеазами, мабуть, менш чутливі, ніж віруси дикого типу.
Деякі PI (сахінавір, ритонавір, індинавір та ампренавір) відносяться до пептідоміметіческім і структурно відповідають ділянкам розщеплення поліпротеїнів ВІЛ. Інші PI (нелфінавір) не є пептідоміметіческімі. Ампренавір є сульфонамідний компонент.
Після перорального прийому абсорбція ритонавіру, індинавіру, нелфінавіру і ампренавіру становить від 60 до 80%. Для сахінавіра ця величина дорівнює приблизно 10%. Проникнення у спинномозкову рідину обмежена, хоча концентрація індинавіру в ЦНС може досягати клінічно значущих величин.
Все PI метаболізуються за допомогою CYP, і при їх використанні спостерігається важливий феномен лікарської взаємодії.
PI в комбінації з NRTI (а також з NNRTI) служать ефективними інгібіторами реплікації ВІЛ-1 і ВІЛ-2. Їх застосування подовжує період виживання пацієнтів і знижує число ВІЛ-інфікованих хворих, які потребують госпіталізації. У клінічних випробуваннях встановлено, що частота повного придушення виремии досягає 80% і більше на період до 3 років. У клінічній практиці результати менш вражаючі (придушення виремии на 50-60% протягом 1 року), можливо, у зв'язку з проблемами лікарської токсичності та дотримання вказівок лікаря.
Основні побічні ефекти PI пов'язані з їх дією на шлунково-кишкового тракту. Поява нудоти реєструють у 3-30% пацієнтів, частіше за все - при використанні ритонавіру і ампренавіру. Діарея різного ступеня тяжкості виникає в 5-30% випадків, особливо часто її викликають ритонавір і нелфінавір.
У разі тривалого застосування PI все частіше спостерігається поява синдрому липодистрофии - виснаження жирової тканини на периферії, центральне накопичення жиру, гіперліпідемія і резистентність до інсуліну. Ці порушення зустрічаються в різних комбінаціях і пропорціях. Елементи даного синдрому можуть з'явитися і без застосування PI; передбачається, що розвитку синдрому сприяє опосередкована NRTI мітохондріальна токсичність.
Антиретровірусні інгібітори злиття. Нещодавно для лікування ВІЛ-інфекції стали використовувати інгібітор злиття енфувірітід (Т20). Цей препарат запобігає злиття ВІЛ з зовнішньої клітинної мембраною, тим самим перешкоджаючи інфікування клітин організму-господаря.