Нові алгоритми управління на цукровий діабет 2 типу umedp
Мал. 2. Стратегія, заснована на застосуванні гликлазида МВ 60 мг, дозволяє знижувати рівень HbA1c відповідно до потреб пацієнта
Мал. 3. Частота епізодів симптоматичної гіпоглікемії на фоні терапії гліклазидом МВ 60 мг не вище, ніж при застосуванні інгібіторів ДПП-4
Цукровий діабет 2 типу - прогресуюче захворювання, що характеризується постійним погіршенням глікемічного контролю, причиною якого є інсулінорезистентність і порушення функції бета-клітин. Численні дослідження показують, що під час встановлення діагнозу ЦД 2 типу функція бета-клітин знижена на 50-70%! Протягом перших 15 років після встановлення діагнозу швидкість втрати маси функціонуючих клітин становить 2-3% на рік, а темп зниження функції через 3 роки в середньому становить вже 18% щорічно. Важливо відзначити, що контроль глікемії, заснований на визначенні рівня глікозильованого гемоглобіну (HbA1с), дозволяє прогнозувати ризик розвитку інфаркту міокарда, інсульту і інших ускладнень ЦД 2 типу.
Слід особливо підкреслити, що в даний час в розпорядженні лікарів-клініцистів є досить широкий спектр лікарських препаратів для корекції гіперглікемії. Проте в країнах із середнім і низьким рівнем доходу на душу населення багато з лікарських препаратів доступні обмежено. Крім того, для того щоб фармакологічне лікування використовувалося ефективно і безпечно, поза всяким сумнівом, повинні розроблятися і впроваджуватися керівництва до дії - алгоритми управління. У зв'язку з цим абсолютно справедливо можна почути запитання, чи допомагають нам керівництва в управлінні ЦД 2 типу? Безсумнівний відповідь «Так!», Але багато в чому це залежить від якості керівництва.
Розробка алгоритмів управління ЦД 2 типу складна по ряду причин. Основною проблемою є істотно обмежена доказова база по вибору конкретних варіантів лікування або комбінацій препаратів, що може бути проілюстровано наступним прикладом. Якщо не враховувати модифікацію способу життя, в даний час в нашому розпорядженні є цукрознижувальні препарати як мінімум 7 терапевтичних класів: метформін, похідні сульфонілсечовини (включаючи глініди), інгібітори альфа-глюкозидази, тіазолідиндіони, інгібітори діпептіділпептідази-4 (ДПП-4), агоністи рецепторів глюкагоноподобного пептиду-1 (ГПП-1) і інсулін. Таким чином, існує 150 варіантів (5 × 6 × 5) потрійної терапії і 600 варіантів (5 × 6 × 5 × 4) терапії чотирма препаратами, і це без урахування поєднань препаратів в рамках одного класу. Очевидно, що алгоритми лікування не можуть бути по-справжньому науково обгрунтованими, зважаючи на відсутність порівняльних досліджень для всіх доступних комбінацій препаратів. Проте можна розробити засновані на доказах консенсусні алгоритми, але в таких випадках важливий баланс наявних доказів і узгодженого думки експертів, щоб уникнути помилок (деякі вже допущені в окремих алгоритмах).
Необхідно підкреслити важливість вибору цілей терапії. Чи варто призначати жорсткі цілі управління ЦД 2 типу? Зараз вже відомо, що зниження рівня глікозильованого гемоглобіну до 7% зменшує ризик розвитку мікросудинних і невропатических ускладнень цукрового діабету та асоційоване з довгостроковим зниженням ризику макросудинних ускладнень. У дослідженні UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) було продемонстровано, що інтенсивне лікування інсуліном або препаратом сульфонілсечовини (ПСМ), в порівнянні зі стандартним лікуванням, краще з точки зору первинної профілактики у пацієнтів з вперше встановленим діагнозом ЦД 2 типу: більш ніж за 10 років лікування відзначалося зниження на 25% ризику розвитку мікросудинних кінцевих точок.
Зберігається невизначеність щодо того, чи знижує інтенсивний контроль глікемії ризик розвитку серцево-судинних захворювань, стала пусковим моментом для довгострокових мегаісследованій. У цих дослідженнях порівнювали вплив інтенсивної терапії та традиційного лікування на ризик судинних ускладнень ЦД у пацієнтів з встановленим на ЦД 2 типу і відносно високим ризиком розвитку серцево-судинних захворювань: ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicroN-MR Controlled Evaluation), VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial), ACCORD (Action to Control CardiOvascular Risk in Diabetes). Дослідження ACCORD було призупинено на 18 місяців раніше через збільшення ризику загальної і серцево-судинної смертності у пацієнтів в групі, рандомизированной за жорстким глікемічним контролю (цільовий рівень HbA1c менше 6,0%). У дослідженні VADT, в якому пацієнти були виділені в групу інтенсивного глікемічного контролю з цільовим рівнем HbA1c 6%, не відзначалося значущого зниження ризику розвитку ні кінцевої точки серйозних серцево-судинних подій (інфаркт міокарда, інсульт, смерть від серцево-судинних ускладнень, застійна серцева недостатність, хірургічні втручання на артеріях, неоперабельна ішемічна хвороба серця і ампутація внаслідок ішемічної гангрени), ні летальності після 5,6 років спостережень.
Тільки в дослідженні ADVANCE, де застосовувався гликлазид модифікованого вивільнення (MB) (Діабетон МВ, Франція) і цільовий рівень HbA1c дорівнював 6,5% і менше, була отримана тенденція до зниження макросудинних ускладнень і серцево-судинної летальності. Саме ці дані стали причиною для продовження спостереження в дослідженні ADVANCE ON, метою якого була оцінка впливу інтенсивного контролю глікемії на основні макрососудістие результати протягом більш тривалого періоду. Більш того, результати дослідження ADVANCE послужили підставою для внесення додаткових свідчень в інструкцію для медичного застосування Діабетон МВ, згідно з якою цей препарат рекомендований як засіб профілактики ускладнень ЦД, для зниження ризику мікросудинних (нефропатія, ретинопатія) і макросудинних (інфаркт міокарда, інсульт) ускладнень у пацієнтів з ЦД 2 типу шляхом інтенсивного контролю глікемії.
У цьому дослідженні зниження ризику мікросудинних ускладнень було обумовлено, перш за все, значним - на 21% - зниженням частоти розвитку нефропатії, в тому числі зниженням на 30% тієї, що зустрічається макроальбумінурії. Було відзначено також зниження на 9% ризику розвитку мікроальбумінурії. Більш того, у пацієнтів з вихідною альбуминурией в групі інтенсивного лікування в 62% випадків відзначалося зворотний розвиток процесу, принаймні, на одній стадії (від мікроальбумінурії до нормоальбумінурія, від макроальбумінурії до мікроальбумінурії), з переважним досягненням нормоальбумінурія [1]. У порівнянні з традиційним глікемічним контролем, інтенсивний контроль глікемії підвищував ймовірність регресу альбуминурии на 15%. Це дуже важливе відкриття, так як альбумінурія є відомим фактором ризику серцево-судинних захворювань, і її прогресування призводить в результаті до термінальної ниркової недостатності.
Такі дослідження, як ADVANCE, дозволяють нам не тільки встановити значення хорошого контролю глікемії, а й підкреслюють важливість правильного вибору лікарського препарату для поліпшення результатів захворювання навіть в межах однієї групи препаратів. В алгоритмі IDF на першому етапі лікування рекомендуються заходи щодо зміни способу життя, що узгоджується і з іншими посібниками. Наступні зміни в тактиці лікування рекомендується проводити, якщо через 3 місяці такий підхід виявляється неефективним в досягненні цільового рівня глікозильованого гемоглобіну, а також погано переноситься або призводить до гіпоглікемії. На кожному наступному етапі в керівництві IDF рекомендується як звичайний, так і альтернативний підхід. Необхідно оцінювати зміни у відповідь на додавання препарату або збільшення дози, при цьому неефективні препарати повинні бути скасовані. Метформін вважається пероральних цукрознижуючих препаратом першого ряду і зазвичай рекомендується до призначення за відсутності протипоказань, таких, наприклад, як ниркова недостатність. Обгрунтуванням для цієї рекомендації в багатьох посібниках є вплив метформіну на масу тіла, низький ризик гіпоглікемії і невисока вартість. Проте часто відзначається непереносимість з боку шлунково-кишкового тракту, а необхідність регулярного контролю функції нирок може бути проблематичною для багатьох систем охорони здоров'я.
Що стосується даних по довгострокових наслідків терапії метформіном, вони були отримані лише в одному, додаткового дослідження UKPDS у людей з надмірною масою тіла [2]. У групі метформіну медіана рівня HbA1с була майже такою ж, як і в групі інтенсивного контролю за допомогою ПСМ або інсуліну. У групі з призначенням метформіну спостерігалося достовірно більш виражене зниження частоти будь-якої пов'язаної з діабетом кінцевої точки, а також загальної смертності. Говорячи про інші випадки, включаючи інфаркт міокарда та мікросудинні ускладнення, достовірних відмінностей в порівнянні з групами інтенсивного лікування не відзначалося. Ці спостереження свідчать про те, що метформін здатний зменшити серцево-судинний ризик у більшою мірою, ніж можна припускати, виходячи з величини зниження HbA1с. Однак нещодавно проведений метааналіз рандомізованих клінічних досліджень з оцінкою впливу метформіну на серцево-судинні події і смертність не підтвердив можливу користь метформіну в поліпшенні макросудинних результатів [3].
У той же час в двох великих рандомізованих дослідженнях з оцінкою кінцевих точок і участю багатьох тисяч пацієнтів було показано, що ПСМ зменшують частоту мікросудинних ускладнень [1, 4]. І, звичайно, ніякий інший клас пероральнихгіпоглікемічних коштів не підтримується настільки добре даними досліджень. Таким чином, глобальної альтернативою метформіну як препарату першого ряду є похідні сульфонілсечовини або інгібітори альфа-глюкозидази. Інгібітори альфа-глюкозидази використовуються і популярні в деяких, особливо азіатських, країнах [5]. Однак на тлі їх застосування часто виникають шлунково-кишкові побічні ефекти, такі як метеоризм і діарея.
Похідні сульфонілсечовини ефективні і широко використовуються у всьому світі. Хоча ПСМ відносять до одного класу препаратів, між ними є істотні відмінності. Це, в першу чергу, відноситься до особливостей будови молекули діючої речовини і властивостями, пов'язаним з цими особливостями. Так, наприклад, гліклазид МВ має особливу будову молекули. Наявність аміноазобіціклооктановой групи обумовлює його високу афінність, селективне і оборотне зв'язування з рецепторами бета-клітин підшлункової залози. Для пацієнта це означає не тільки ефективність, але і низький ризик гіпоглікемії і практично абсолютну безпеку щодо серцево-судинної системи. В даний час просте зниження рівня глікозильованого гемоглобіну вже не є складним завданням. Лікарів цікавить якість досягнення контролю глікемії, безпеку і додаткові переваги для пацієнта (відсутність епізодів гіпоглікемії, збільшення маси тіла, попередження мікро- і макросудинних ускладнень). Саме цим вимогам відповідають ПСМ другого покоління, зокрема гликлазид МВ.
Розглядаючи сучасні препарати цього класу через призму співвідношення ефективності і безпеки, можна навести як приклад дослідження GUIDE (GlUcose control In type 2 diabetes: Diamicron modified release versus glimEpiride), в якому при використанні еквівалентних доз гликлазида МВ (Діабетон МВ, Франція) і глімепіриду (до 120 мг і до 6 мг відповідно) була відзначена порівнянна ефективність щодо зниження рівня HbA1c. Але в той же час епізоди гіпоглікемії на фоні застосування гліклазиду МВ відзначалися в 2 рази рідше [6]. При тому що сучасна терапія ЦД 2 типу передбачає індивідуальний підхід до кожного конкретного хворого і вимагає точного підбору дози, гліклазид МВ може бути рекомендований пацієнтові з будь-яким рівнем HbA1c. Важливий підбір коректної дози і своєчасне її титрування, як це було наочно продемонстровано в дослідженні ADVANCE: у пацієнтів з вихідним рівнем HbA1c 7-8% зниження рівня HbA1c склало 0,9%, з вихідним рівнем 8-9% - 1,7%, 9-10% - 2,6%, а при вихідному рівні HbA1c понад 10% - 4,3% (рис. 2).
Звертає на себе увагу, що 70% хворих в групі інтенсивного контролю в дослідженні ADVANCE брали гликлазид МВ в дозуванні 120 мг / добу. При цьому кількість епізодів гіпоглікемії було в 7 разів менше, ніж в групі інтенсивного контролю в дослідженні ACCORD, і в 2 рази менше, ніж в дослідженні UKPDS; крім того, на тлі тривалого застосування гліклазиду МВ не було відзначено збільшення маси тіла [1]. Щодо епізодів гіпоглікемії викликає інтерес ряд порівняльних досліджень. Основним їх завданням було оцінити кількість епізодів гіпоглікемії на тлі похіднихсульфонілсечовини і нового класу препаратів - інгібіторів ДПП-4. Було відзначено, що частота симптоматичних гипогликемий при застосуванні гликлазида МВ порівнянна з частотою епізодів гіпоглікемії на фоні терапії інгібітором ДПП-4 (рис. 3) [7, 8].
Якщо монотерапія не дозволяє досягти цільового рівня глікемії, необхідно призначити другий препарат. З безлічі варіантів в керівництві IDF рекомендується додати ПСМ в якості стандартного підходу для пацієнтів, які отримують метформін. Замість ПСМ може бути доданий інгібітор альфа-глюкозидази, інгібітор ДПП-4 або тіазолідиндіон. Якщо враховувати тільки дані по ефективності, вибір невеликий. Комбінована терапія зменшує рівень HbA1c в більшій мірі, ніж монотерапія (різниця приблизно на 1%), при цьому більшість комбінацій призводять до однакового зниження цього показника [9]. Таким чином, основними факторами, що визначають вибір, є доступність, вартість препарату, а також, що важливо і про що ми вже докладно говорили, додаткові переваги ПСМ (відсутність гіпоглікемій, збільшення маси тіла, попередження мікро- і макросудинних ускладнень). Виходячи з наведених вище даних по високій ефективності і безпеки, а також здатності знижувати ризик макросудинних ускладнень, найбільш логічним вибором в даній ситуації є додавання до метформіну гликлазида МВ. Якщо терапія як метформіном, так і ПСМ супроводжується побічними ефектами або протипоказана, слід розглянути інші варіанти серед препаратів другого ряду.
Інгібітори ДПП-4 відновлюють рівні ендогенних інкретинів, а також глюкозозалежний чином відновлюють рівні інсуліну і глюкагону. Метааналіз R.E. Amori і співавт. [10] показав, що в порівнянні з плацебо інгібітори ДПП-4 знизили рівень HbA1c приблизно на 0,7% і були нейтральними стосовно гіпоглікемії і маси тіла. У дослідженні відзначався підвищений ризик інфекцій (назофарингіт та інфекції сечовивідних шляхів). Інгібітори ДПП-4 продемонстрували ефективність при додаванні до метформіну, ПСМ або комбінації метформіну і ПСМ. Важливо, що досить великих досліджень з оцінкою довгострокової ефективності та безпеки цих коштів поки не проводилося. В даний час інгібітори ДПП-4 вивчаються в більш тривалих дослідженнях з оцінкою серцево-судинних результатів.
Тіазолідиндіони (глітазони) знижують рівень глюкози крові при призначенні у вигляді моно-, бі- або потрійної терапії. Проте їх побічні ефекти і зростаючі побоювання з приводу безпеки привели до зниження частоти використання цієї групи препаратів. Найбільш частими небажаними ефектами є збільшення маси тіла і затримка рідини в організмі, що може привести до периферичної набряку і застійної серцевої недостатності. З'являється все більше даних про те, що ці препарати можуть підвищувати ризик виникнення переломів, особливо у жінок [11]. Результати деяких метааналізу свідчать про зростання ризику інфаркту міокарда при лікуванні росиглітазоном [12], хоча в дослідженні RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes in oRal agent combination therapy for type 2 Diabetes - Оцінка серцево-судинних результатів при комбінованої пероральної терапії цукрового діабету 2 типу) цей ефект виявлено не було [13]. Деякі регуляторні органи зажадали привести попередження про цей ризик на етикетці препарату і додали нові обмеження по його призначенню. Росиглітазон відгукується з ринку в Великобританії за рекомендацією Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Evaluation Agency, EMEA), яке вирішило, що вигоди цього препарату більше не переважують потенційні ризики його застосування. Терапія піоглітазоном не супроводжувалася збільшенням серцево-судинного ризику, а в дослідженні PROACTIVE (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macrovascular eVEnts - Проспективное клінічне дослідження впливу піоглітазону на макрососудістие події) повідомлялося про зменшення ризику деяких результатів [14]. Однак недавно з'явилися побоювання з приводу підвищення ризику розвитку раку сечового міхура при лікуванні препаратом протягом більш 1 року. На підставі цих побоювань Франція призупинила використання піоглітазону, а Німеччина рекомендувала не починати лікування піоглітазоном у нових пацієнтів. Хоча тіазолідиндіони включені як можливий варіант терапії в алгоритм IDF, перевага віддається інших препаратів. Що стосується їх безпеки, IDF продовжить контролювати ситуацію, особливо щодо будь-яких подальших регуляторних обмежень.
Увійдіть в систему