пентозофосфатний шлях
Тема: «пентозофосфатний шлях. Глюконеогенезі. БІОСИНТЕЗ І МОБІЛІЗАЦІЯ ГЛІКОГЕНУ »
1. Пентозофосфатний (апотоміческій) шлях окислення глюкозо-6-фосфату: біологічна роль, локалізація в клітині, основні етапи. Послідовність реакцій окисного етапу пентозофосфатного шляху.
2. Глюконеогенез: біологічна роль, локалізація в клітині і тканинах, послідовність реакцій, можливі попередники, регуляція, баланс АТФ.
3. Біосинтез глікогену: біологічна роль, локалізація в клітині і тканинах, послідовність реакцій, гормональна регуляція. УДФ-глюкоза - освіту і використання в обміні вуглеводів.
4. Мобілізація глікогену: біологічна роль, локалізація в тканинах, послідовність реакцій, гормональна регуляція.
Пентозофосфатний (апотоміческій) шлях окислення глюкози.
16.1.1. Пентозофосфатний шлях представляє собою пряме окислення глюкози і протікає в цитоплазмі клітин. Найбільша активність ферментів пентозофосфатного шляху виявлена в клітинах печінки, жирової тканини, кори надниркових залоз, молочної залози в період лактації, зрілих еритроцитах. Низький рівень цього процесу виявлено в скелетних і серцевого м'язах, мозку, щитовидній залозі, легенів.
Пентозофосфатний шлях називають також апотоміческім шляхом. так як в його реакціях відбувається вкорочення вуглецевого ланцюга гексози на один атом, який включається в молекулу СО 2.
16.1.2. Пентозофосфатний шлях виконує в організмі дві найважливіші метаболічні функції.
він є головним джерелом НАДФН для синтезу жирних кислот, холестеролу, стероїдних гормонів, мікросомального окислення; в еритроцитах НАДФН використовується для відновлення глутатіону - речовини, що перешкоджає ПЕРОКСИДНОГО гемолизу;
він є головним джерелом пентоз для синтезу нуклеотидів, нуклеїнових кислот, коферментів (АТФ, НАД, НАДФ, коа-SН і ін.).
16.1.3. У пентозофосфатному шляху можна виділити дві фази - окислительную і неокислювального.
Вихідним субстратом окисної фази є глюкозо-6-фосфат, який безпосередньо піддається дегидрированию за участю НАДФ-залежної дегідрогенази (рисунок 16.1, реакція 1). Продукт реакції гідролізується (реакція 2), а що утворюється 6-фосфоглюконат дегидрирующей і декарбоксилируется (реакція 3). Таким чином, відбувається скорочення вуглецевого ланцюга моносахарида на один вуглецевий атом ( «апотомія»), і утворюється рибулозо-5-фосфат.
Малюнок 16.1. Реакції окислювальної фази пентозофосфатного шляху.
16.1.4. Неокислювального фаза пентозофосфатного шляху починається з реакцій ізомеризації. В ході цих реакцій одна частина рибулозо-5-фосфату изомеризуется в рибоза-5-фосфат, інша - в ксилулозо-5-фосфат (рисунок 16.2, реакції 4 і 5).
Малюнок 16.2. Реакції ізомеризації рибулозо-5-фосфату.
Следуюший реакція протікає за участю ферменту транскетолази, коферментом якої є тіаміндифосфат (похідне вітаміну B 1). У цій реакції відбувається перенос двухуглеродний фрагмента з ксилулозо-5-фосфату на рибоза-5-фосфат:
Утворилися продукти взаємодіють між собою в реакції, яка каталізується трансальдолазой і полягає а перенесення залишку дігідроксіацетона на глицеральдегид-3-фосфат.
Продукт цієї реакції еритроза-4-фосфат бере участь у другій транскетолазной реакції разом з наступною молекулою ксилулозо-5-фосфату:
Таким чином, три молекули пентозофосфатов в результаті реакцій неокислювального стадії перетворюються в дві молекули фруктозо-6-фосфату і одну молекулу глицеральдегид-3-фосфату. Фруктозо-6-фосфат може изомеризоваться в глюкозо-6-фосфат, а глицеральдегид-3-фосфат може піддаватися окисленню в гліколізі або изомеризоваться в дігідроксіацетонфосфат. Останній разом з іншою молекулою глицеральдегид-3-фосфату може утворювати фруктозо-1,6-дифосфат, який також здатний переходити в глюкозо-6-фосфат.
16.1.5. За допомогою пентозофосфатного шляху може відбуватися повне окислення глюкозо-6-фосфату до шести молекул СО 2. Всі ці молекули утворюються з С-1-атомів шести молекул глюкозо-6-фосфату, а з утворених при цьому шести молекул рибулозо-5-фосфату знову регенеруються п'ять молекул глюкозо-6-фосфату:
Якщо спростити представлену схему, то вийде:
Таким чином, повне окислення 1 молекули глюкози в пентозофосфатному шляху супроводжується відновленням 12 молекул НАДФ.
16.2.1. Глюконеогенез - біосинтез глюкози з різних з'єднань невуглеводної природи. Біологічна роль глюконеогенезу полягає в підтримці постійного рівня глюкози в крові, що необхідно для нормального енергозабезпечення тканин, для яких характерна безперервна потреба у вуглеводах. Особливо це стосується центральної нервової системи.
Роль глюконеогенезу зростає при недостатньому надходженні вуглеводів з їжею. Так, в організмі голодуючого людини може синтезуватися до 200 г глюкози на добу. Глюконеогенез швидше, ніж інші метаболічні процеси, реагує на зміни дієти: введення з їжею великої кількості білків і жирів активізує процеси глюконеогенезу; надлишок вуглеводів, навпаки, гальмує новоутворення глюкози.
Інтенсивні фізичні навантаження супроводжуються швидким виснаженням запасів глюкози в організмі. В цьому випадку глюконеогенез є основним шляхом поповнення вуглеводних ресурсів, попереджаючи розвиток гіпоглікемії. Глюконеогенез в організмі тісно пов'язаний також з процесами знешкодження аміаку і підтриманням кислотно-лужного балансу.
16.2.2. Основним місцем біосинтезу глюкози de novo є печінку. Глюконеогенез протікає також в кірковому шарі нирок. Прийнято вважати, що внесок нирок в глюконеогенез в фізіологічних умовах становить близько 10% глюкози, що синтезується в організмі; при патологічних станах ця частка може значно зростати. Незначна активність ферментів глюконеогенезу виявлена в слизової тонкого кишечника.
16.2.3. Послідовність реакцій глюконеогенезу являє собою звернення відповідних реакцій гліколізу. Лише три реакції гліколізу незворотні внаслідок що відбуваються в ході їх значних енергетичних зрушень:
а) фосфорилирование глюкози; б) фосфорилирование фруктозо-6-фосфату; в) перетворення фосфоенолпіруват в піруват.
Обхід цих енергетичних бар'єрів забезпечують ключові ферменти глюконеогенезу.
Зворотний перехід пірувату в фосфоенолпіруват вимагає участі двох ферментів. Перший з них - піруваткарбоксілази - каталізує реакцію утворення оксалоацетата (рисунок 16.4, реакція 1). Коферментом піруваткарбоксілази є біотин (вітамін Н). Реакція протікає в мітохондріях. Роль її полягає також в поповненні фонду оксалоацетата для циклу Кребса.
Усі наступні реакції глюконеогенезу протікають в цитоплазмі. Мембрана мітохондрій непроникна для оксалоацетата, і він переноситься в цитоплазму у вигляді інших метаболітів: малата або аспартату. У цитоплазмі зазначені сполуки знову переходять в оксалоацетат. За участю фосфоенолпіруваткарбоксікінази з оксалоацетата утворюється фосфоенолпіруват (рисунок 16.4, реакція 2).
Фосфоенолпіруват в результаті звернення ряду реакцій гліколізу переходить у фруктозо-1,6-дифосфат. Перетворення фруктозо-1,6-дифосфата у фруктозо-6-фосфат каталізіруетсяфруктозодіфосфатазой (рисунок 16.4, реакція 3).
Фруктозо-6-фосфат изомеризуется в глюкозо-6-фосфат. Заключною реакцією глюконеогенезу є гідроліз глюкозо-6-фосфату за участю ферменту глюкозо-6-фосфатази (рисунок 16.4, реакція 4).
Малюнок 16.4. Обхідні реакції глюконеогенезу.
16.2.4. Основними джерелами глюкози в глюконеогенезі є лактат, амінокислоти, гліцерин і метаболіти циклу Кребса.
Лактат - кінцевий продукт анаеробного окислення глюкози. Може включатися в глюконеогенез після окислення до пірувату в лактатдегідрогеназной реакції (див. Розділ «Гліколіз», малюнок 15.4, реакція 11). При тривалої фізичної роботі основним джерелом лактату є скелетні м'язи, в клітинах якої переважають анаеробні процеси. Накопичення молочної кислоти в м'язах обмежує їх працездатність. Це пов'язано з тим, що при підвищенні концентрації молочної кислоти в тканини знижується рівень рН (молочнокислий ацидоз). Зміна рН призводить до пригнічення ферментів найважливіших метаболічних шляхів. В утилізації утворюється молочної кислоти важливе місце прінадлежітглюкозо-лактатному циклу Корі (рисунок 16.5).
Малюнок 16.5. Цикл Корі і глюкозо-аланіновий цикл (пояснення в тексті).
Глюкогенние амінокислоти. до яких відносяться більшість білкових амінокислот. Провідне місце в глюконеогенезі серед амінокислот належить аланину. який може перетворюватися в піруват шляхом трансамінування. При голодуванні, фізичній роботі і інших станах в організмі функціонує глюкозо-аланіновий цикл. подібний циклу Корі для лактату (рисунок 16.2). Існування циклу аланин - глюкоза перешкоджає отруєння організму, так як в м'язах немає ферментів, що утилізують аміак. В результаті тренування потужність цього циклу значно зростає.
Інші амінокислоти можуть, подібно аланину, перетворюватися в піруват, а також в проміжні продукти циклу Кребса (α-кетоглутарат, фумарат, сукцинил-КоА). Всі ці метаболіти здатні перетворюватися в оксалоацетат і включатися в глюконеогенез.
Гліцерин - продукт гідролізу ліпідів у жировій тканині. Цей процес значно посилюється при голодуванні. У печінки гліцерин перетворюється в діоксиацетонфосфат - проміжний продукт гліколізу і може бути використаний в глюконеогенезі.
Жирні кислоти і ацетил-КоА не є попередниками глюкози. Окислення цих сполук забезпечує енергією процес синтезу глюкози.
16.2.5. Енергетичний баланс. Шлях синтезу глюкози з пірувату (рисунок 16.6) містить три реакції, що супроводжуються споживанням енергії АТФ або ГТФ:
а) освіту оксалоацетата з пірувату (витрачається молекула АТФ); б) освіту фосфоенолпіруват з оксалоацетата (витрачається молекула ГТФ); в) звернення першого субстратного фосфорилювання - освіту 1,3-дифосфоглицерата з 3-фосфогліцерата (витрачається молекула АТФ).
Кожна з цих реакцій повторюється двічі, так як для освіти 1 молекули глюкози (С 6) використовуються 2 молекули пірувату (С 3). Тому енергетичний баланс синтезу глюкози з пірувату становить - 6 молекул нуклеозидтрифосфатів (4 молекули АТФ і 2 молекули ГТФ). При використанні інших попередників енергетичний баланс біосинтезу глюкози відрізняється.
Малюнок 16.6. Енергетичний баланс біосинтезу глюкози з лактату.
16.2.6. Регуляція глюконеогенезу. Швидкість глюконеогенезу визначається доступністю субстратів - попередників глюкози. Збільшення концентрації в крові будь-якого з попередників глюкози призводить до стимуляції глюконеогенезу.
Деякі метаболіти є аллостеріческім ефекторами ферментів глюконеогенезу. Наприклад, ацетил-КоА в підвищених концентраціях аллостеріческого активує піруваткарбоксілази, каталізують першу реакцію глюконеогенезу. АМФ, навпаки, інгібує фруктозодіфосфатазу, а надлишок глюкози пригнічує глюкозо-6-фосфатазу.
Гормон підшлункової залози глюкагон, гормони надниркових залоз адреналін і кортизол підвищують швидкість біосинтезу глюкози в організмі, збільшуючи активність ключових ферментів глюконеогенезу або збільшуючи концентрацію цих ферментів в клітинах. Гормон підшлункової залози інсулін сприяє зниженню швидкості глюконеогенезу в організмі.