Основні визначення кардіопротекції, eurolab, фармакологія
структуру і функцію мембран, перешкоджаючи розвитку їх незворотного пошкодження при реперфузії.
Вважаємо за можливе й інше визначення: кардіопротектори - кошти, які оптимізують функцію серця як в нормальних фізіологічних умовах, так і при патології, а також попереджають вплив пошкоджуючих екзо- і ендогенних факторів.
Класичні кардіопротектори (цітопротектори) здійснюють захист кардиомиоцита від ішемії-реперфузії на рівні клітини і таким чином роблять позитивний вплив на гемодинаміку.
Оскільки патогенез захворювань міокарда має багатофакторний характер, а механізми кардіопротекторну ефекту лікарських препаратів досить різноманітні, будь-яка їх класифікація буде в певній мірі умовною, бо лікарські засоби можна віднести відразу до декількох груп.
Ефект прямих кардіопротекторів обумовлений як місцевим (стабілізація мембран, вплив на обмін речовин безпосередньо в кардіоміоцитах, судинорозширювальний ефект), так і центральним (регуляція судинного тонусу через ЦНС) дією.
До прямих КАРДІОПРОТЕКТОРИ можна віднести кошти, що впливають переважно на міокард:
Селективні блокатори повільних кальцієвих каналів (антагоністи кальцію): верапаміл, ніфедипін, амлодипін, фелодипін, лацидипін, дилтіазем і ін.
Препарати з переважним впливом на енергетичні процеси: триметазидин, мілдронат, АТФ-лонг (АТФ-форте), НЕОТОН (креатинфосфат), аспаркам (аспарагинат До + -Мg 2 -), комбінований препарат Ритмокор (глюконат До + -Мg 2 -), кардонат, що складається з лізину гідрохлориду, карнітину хлориду, пиридоксальфосфата, кокарбоксилази хлориду, кобамаміду кратал (таурин, густий екстракт плодів глоду, екстракт пустирника), глутаргін (кислота глутамінова, аргінін) і ін.
Анаболічні стероїдні та нестероїдні засоби: нан-дролон, метандіенон, калію оротат, рибоксин, Магнерот, Кораргін (рибоксин, L-аргінін) і ін.
Протиаритмічні засоби, що стабілізують мембрану клітин міокарда: аміодарон, аймалин, дизопірамід, лідокаїн, мексилетин, пропафенон, флекаїнід та ін.
Засоби, що зменшують потребу міокарда в кисні й поліпшують його кровопостачання, - органічні нітрати (нітрогліцерин, ізосорбід динітрат, ізосорбід мононітрат) і Коронаророзширювальний подібного механізму дії - молсидомін.
Блокатори (3-адренорецепторів (бісопролол, метопролол, небіволол та ін.) І блокатори а- і (3-адренорецепторів - карведилол та ін.
Антиоксидантні засоби: токоферол, аскорбінова кислота, кверцетин, корвитин (розчинний кверцетин), ліпоф-лавон (липосомная форма кверцетину), тіотриазолін, церу-лоплазмін, мексидол, Мексикор, Стімол (цитрулина малеат), Емоксипін, комплекси вітамінів і ін.
Електронноакцептори: цитохром С, рибофлавін, коензим Q і ін.
Інгібітори Na + / H + каналів: амілорид і ін.
Засоби, що відкривають АТФ-залежні К + -канали: нікорандил і ін.
Як відомо, виділяють три патофізіологічних варіанти недостатності серця:
Недостатність при перевантаженні ( "постнагрузка"): розвивається при захворюваннях, що обумовлюють підвищення опору серцевому викиду в певному відділі серця, наприклад, при пороках серця.
Недостатність внаслідок пошкодження міокарда. Причинами даного стану можуть бути інтоксикація, інфекція, авітаміноз, гіпоксія.
Недостатність серця, обумовлена зменшенням венозного повернення ( "переднавантаження"): при захворюваннях вен, парезі судин, значної крововтрати, кардіогенному і геморагічному шоці.
Змішана форма недостатності серця виникає в результаті пошкодження міокарда в поєднанні з його перевантаженням, наприклад, при рев матизмів, коли внаслідок дистрофічних змін або загибелі частини волокон серця на решту доводиться збільшене навантаження.
Виходячи з цього, до КАРДІОПРОТЕКТОРИ непрямої дії (зменшують навантаження на міокард, знижуючи таким чином вірогідність розвитку або попереджаючи порушення метаболізму в серцевому м'язі) можна віднести:
Антигіпертензивні засоби різного механізму дії:
діуретики: фуросемід, торасемід, гідрохлортіазид, клопамід, індапамід, спіронолактон, еплеренон та ін .;
інгібітори ангіотензин перетворюючого ферменту (АПФ): каптоприл, еналаприл, лізиноприл, фозиноприл, зофеноприл, перідопріл, спіропріл і ін .;
блокатори рецепторів ангіотензину II: лосартан, ірбесартан, епросартан, вальсартан, кандесартан, телмісартан, олмесартан і ін .;
антагоністи ендотеліну (бозентан) і вже згадані вище препарати з прямим механізмом дії - блокатори а- і (3-адренорецепторів, антагоністи кальцію, а також інгібітори нейтральної ендопептідази і АПФ (омапа-трілат).
Засоби, що впливають на реологічні властивості крові:
ингибирующие аггрегацію тромбоцитів: кислота ацетилсаліцилова, тиклопідин, клопідогрель, тирофибан, ептифібатид і ін .;
антикоагулянти: гепарин натрій, фраксипарин, фондапарінукс і ін.
Впливають на ліпідний обмін:
гіполіпідемічні засоби (гіпохолестеринемічну статини: симвастатин, ловастатин, правастатин, аторвастатин, флувастатин, розувастатин і ін.);
препарати ненасичених жирних кислот, есенціальні фосфоліпіди (Епадол, Омакор, витрум кардіо) і ін.
Якщо в якості вихідної позиції розглядати основні точки докладання, то прямі кардіопротектори можна віднести до трьох основних класів лікарських засобів: модулирующие функцію клітинної мембрани; стабілізуючі клітинні мембрани; впливають на обмін речовин в міокарді.
Лікарські засоби, модулірующіефункцію клітинної мембрани
Позитивним ефектом цих речовин є роз'єднання процесів збудження і скорочення (зниження сили і частоти серцевих скорочень). Крім того, внаслідок пригнічення ферменту АТФази знижується утилізація макроергічних фосфатів і споживання кисню; запобігає несприятливий накопичення іонів кальцію в мітохондріях. Ці дії обумовлені такими механізмами:
Селективне гальмування трансмембранного струму іонів кальцію всередину серцевої клітини, впливає в основному на кінетичні властивості повільних кальцієвих каналів: верапаміл.
Зменшення кількості функціонуючих кальцієвих каналів: ніфедипін, амлодипін, фелодипін, лацидипін, лерканідипін.
Зниження активності Na + / К + -АТФази, внаслідок чого ускладнюється трансмембранний струм натрію і кальцію при деполяризації і калію - під час реполяризації. Це є наслідком зміни конформації білкових макромолекул і фосфоліпідних структурних компонентів мембран, що призводить до зміни поверхневого натягу мембран і функціональних властивостей мембраноасоційова білків, пригнічення окислювальних процесів: прокаїнамід, хінідин сульфат, морацизин і інші мембраностабілізатори.
Підвищення проникності мембран для іонів калію. Таким чином, можливе підвищення відносини внутрішньоклітинного натрію до позаклітинного і активності трансмембранного обміну кальцію: лідокаїн, фенітоїн.
Ингибиция Na + / Н + обміну, внаслідок чого не підвищується концентрація Na + в інтрацелюлярна просторі, що перешкоджає току кальцію всередину клітини: амілорид, триметазидин.
Лікарські засоби, що стабілізують мембрани кардіоміоцитів
В основі захисної дії цих препаратів лежить зменшення інтенсивності перекисного окислення ліпідів, що сприяє більш ефек тивному використанню вуглеводів в якості джерела енергії, стабілізації мембран мітохондрій, лізосом.
Запобігання від накопичення недоокислених продуктів обміну жирних кислот шляхом зниження вмісту вільного карнітину в міокарді в результаті пригнічення ферменту бутиробетаїнгідроксилазу, регулюючої синтез карнітину: мил-дронат.
Нормалізація якісного і кількісного складу мембранних фосфоліпідів за рахунок відновлення гидрофобности бислоя, а також блокування каталізаторів вільнорадикального окислення (насамперед металів змінною валентності) внаслідок утворення комплексів з цими металами: карнозин. Висока гідрофільність карнозина дозволяє йому підсилювати дію жиророзчинного антиоксиданту - токоферолу.
Нейтралізація вільних радикалів шляхом розриву ланцюгів вільнорадикального окислення: токоферол, кверцетин.
Видалення супероксидрадикалу, перекису водню і органічних гідроперекисів: церулоплазмін і ін.
Підвищення рівня глутатіону, який є замовником сульфа-гідрільних груп, шляхом інактивації оксидів і пероксидів: кислота глутамінова, метіонін, таурин (Діокор), ацетилцистеїн, триметазидин і ін.
Зниження інтенсивності вільнорадикальних реакцій, зокрема, в мітохондріях, що призводить до менш важкого пошкодження мембран мітохондрій, більшої пов'язаності окислення з фосфорилюванням і збільшення синтезу АТФ: милдронат, триметазидин, НЕОТОН (фосфокреатініна).
Лікарські засоби, що впливають на обмін речовин в міокарді
Кардіопротективний ефект даних препаратів пов'язаний зі збереженням в міокарді пулу креатинфосфату, підвищенням вмісту АТФ внаслідок пригнічення окислення жирних кислот і використання в якості джерела енергії глюкози. Такі дії забезпечуються:
Прискоренням метаболізму глюкози, яке відбувається або за рахунок зменшення транспорту жирних кислот в мітохондрії внаслідок інгібіції карнітіновий човникового механізму (інгібітор - бутиробетаїнгідроксилазу; милдронат), або за рахунок блокади ферменту 3-кетоацил КоА (коензим А) -тіолази (відзначено зниження-вання # 946; -Окислення жирних кислот; триметазидин і ін.).
Збільшенням окислення глюкози і його сполучення з гликолизом шляхом підвищення активності піруватдегідрогенази: препарати L-карнітину.
Зменшенням надходження жирних кислот в міокард внаслідок:
зниження ліполізу в адипоцитах і освіти ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) в печінці: нікотинова кислота;
зменшення ліполізу в адипоцитах і збільшення накопичення в них жирних кислот: інсулін.
Зниженням інтенсивності вільнорадикальних реакцій, зокрема в мітохондріях, що призводить до менш тяжкого повреж
ня мембран мітохондрій, більшої пов'язаності окислення з фосфорилюванням і збільшення синтезу АТФ: милдронат, триметазидин, екзогенний креатинфосфат.
У зв'язку з цим становить інтерес вивчення можливостей фармакологічного впливу на обмін жирних кислот і карнитина в міокарді.
Отже, основним завданням при корекції метаболізму в ішемізованих клітинах є обмеження потоку довголанцюжкових жирних кислот через мітохондріальні мембрани, так як зниження концентрації активованих жирних кислот (ацил-КоА і ацилкарнітину), з одного боку, тягне за собою відновлення транспорту АТФ (деблокування аденіннуклеотидів-транслокази ), а з іншого - активує альтернативний процес виробництва енергії клітинами - окислення глюкози (аеробний гліколіз). Як відомо, цей альтернативний процес виробництва АТФ вимагає приблизно на 12% менше кисню на кожну молекулу АТФ.