Інгібітор активатора плазміногену 1 типу інгібітор активатора плазміногену 1 типу (ІАП-1)
Інгібітор активатора плазміногену 1 типу (ІАП-1) - глікопротеїн з молекулярною масою 54 кДа, складається з 379 амінокислотних залишків, відноситься до групи інгібіторів серинових протеаз [414]. Клонована з ДНК послідовність ІАП-1, встановлена локалізація його гена на хромосомі 7 - 7q22.1 [414].
ІАП-1 синтезується ендотеліальними клітинами, гепатоцитами, адипоцитами, гладком'язовими клітинами, фібробластами, мегакариоцитами і мезотеліальної клітинами, а також в неактивній формі вивільняється з тромбоцитів [73, 105, 150, 363, 416, 417, 434]. На сьогоднішній день відомо, що більшість циркулюючого ІАП-1 виробляється жировою тканиною, при цьому синтез ІАП-1 в вісцеральних жирових клітинах перевищує такий в підшкірній жировій тканині [434]. При вісцеральному ожирінні рівень ІАП-1 строго визначається масою вісцерального жиру і не залежить від чутливості до інсуліну, віку і загальної маси жирової тканини [416]. Зниження ваги, так само як і підвищення чутливості до інсуліну під впливом метформіну або глітазонов, знижує рівень ІАП-1 в крові [73]. Миші з дефектом секреції ІАП-1, незважаючи на високожирові дієту, мають знижений вага, підвищений енергетичний витрата, поліпшену толерантність до глюкози і високу чутливість до інсуліну [434]. Експресія ІАП-1 зменшується при зниженні маси тіла, а також при прийомі тіазолідиндіонів [73].
Концентрація активного ІАП-1 в плазмі в нормі не перевищує 7,0-43,0 нг / мл. У плазмі крові міститься 3/4 рівня ІАП-1, значна його частина виявлена в про-гранулах тромбоцитів, звідки він може звільнятися при активації цих клітин [105]. Виділений інгібітор дуже лабилен, швидко руйнується в живильному середовищі, період напіврозпаду становить 20 хв. що обумовлено, ймовірно, окисленням метіонінових і цистеїнових залишків в його молекулі [105]. Неактивний ІАП-1 в культурі тканин можна частково реактивировать шляхом обробки денатурує речовинами (сечовина, гідрохлорид гуанидина і ін) [434].
Рівень ІАП-1 має дуже тонку регуляцію і зростає при багатьох патологічних станах, таких як тромбози, ІМ, рак різної локалізації, септичний шок, хвороби печінки, а також в післяопераційному періоді і при вагітності [126, 196,295, 410]. Крім того, концентрація ІАП- 1 підвищена у людей з ожирінням; доведена пряма кореляція між його рівнем і показниками ІМТ, індексу відношення обсягу талії / обсягу стегон, яка не залежить від статі і віку [414].
На секрецію ІАП-1 впливає досить широкий спектр біологічно активних речовин: стимулюється його продукція тромбіном,
трансформирующим, тромбоцитарним і інсуліноподібний факторами зростання, глюкокортикоїдами і ендотоксинів [417]. Крім того, результати раніше проведених експериментальних робіт свідчать про індукує вплив прозапальних цитокінів (ФНП-а, ІЛ-6) на продукцію ІАП-1 [150]. Активоване протеїн С, навпаки, пригнічує виділений з ендотеліальних клітин ІАП-1 [105].
У фізіологічних умовах ІАП-1 пригнічує дію активаторів плазміногену, що сприяють фибринолизу [363]. ІАП-1 є найважливішим антагоністом тканинного активатора плазміногену (t-PA) і урокінази (і-РА) в плазмі [363]. ІАП-1 взаємодіє з одно- і двухцепочечпимі тканинними активаторами плазміногену, високо- і низькомолекулярними формами урокіназного активатора, але не реагує зі стрептокіназою і проурокінази [363].
In vitro показано, що ІАП-1 бере безпосередню участь в рецепції інсуліну: модулює інсулінову сигналізацію в фібробластах, запобігаючи зв'язування вітронектину з avb3 рецепторами, що, в свою чергу, знижує інсулін-індуковане фосфорилирование протеїнкінази В [415]. У клінічних дослідженнях показано, що тривале призначення
Таким чином, неоднозначність оцінки ролі ІАП-1 при розвитку патологічних процесів робить актуальним вивчення взаємозв'язку ІАП-1 з патологічними факторами ІМ і направлено на запобігання шкідливої дії патогенних факторів, особливостей взаємної трансформації саногенетических і патофізіологічних механізмів.