База знань інгібітор активатора плазміногену (serpine1)
Маркер пов'язаний зі зміною ефективності активації плазміногену, придушенням процесу фібринолізу. Досліджується для виявлення генетичної схильності до інфаркту міокарда. ішемічної хвороби серця, прееклампсії, атеросклерозу, інсулінорезистентності та ожиріння. Має прогностичну значимість при менінгококової інфекції.
Локалізація гена на хромосомі - 7q22.1
Ген SERPINE1 кодує білок - ендотеліальний інгібітор активатора плазміногену - 1 (ІАП-1), що належить сімейству серпінов. Білок ІАП-1 пригнічує, т. Е. Сповільнює роботу тканинного активатора плазміногену і урокінази, які в свою чергу активують перехід плазміногену в плазмін, що розщеплює фібрин тромбів. Таким чином, SERPINE1 негативно впливає на фібриноліз і перешкоджає розчиненню тромбів, що підвищує ризик судинних ускладнень, різних тромбоемболій.
Поліморфізм гена SERPINE1 проявляється в зміні кількості повторів гуаніну (G) в промоторной (регуляторної) області гена. Існує два варіанти гена з різною кількістю повторів гуаніну в позиції -675:
- 5G позначає наявність послідовності з п'яти підстав гуаніну;
- 4G позначає наявність послідовності з чотирьох підстав гуаніну - це несприятливий варіант, що призводить до ослаблення фібринолітичноїактивності крові.
Оскільки в кожній клітині людини присутній по два примірники кожного гена (один успадковується від матері, другий від батька), існує три варіанти генотипу по гену SERPINE1:
Частота народження в популяції
Частота народження 4G-алеля в європейській популяції становить 53-61%.
Асоціація маркера із захворюваннями
- тромбоз
- Інфаркт міокарда
- Ішемічна хвороба серця
- прееклампсія
- атеросклероз
- інсулінорезистентність
- ожиріння
- Тромбоемболічні ускладнення вагітності
- Менінгококова інфекція
- остеопороз
Регуляцію нормального кровотоку у людини виконує фибринолитическая система. Головним ферментом, відповідальним за розщеплення фібрину до розчинних фрагментів невеликих розмірів, є плазмін. Він утворюється з плазміногену під дією активаторів плазміногену тканинного і урокіназного типів, які синтезуються ендотеліальними клітинами. Освіта плазміну починається тоді, коли синтезується в печінці плазміноген і його активатори приєднуються до фібрину.
Обидва активатора плазміногену перебувають в струмі крові в комплексі з інгібіторами, найбільше значення має інгібітор активатора плазміногену - 1 (ІАП-1). Він продукується ендотеліальними клітинами, клітинами гладких м'язів, мегакариоцитами і накопичується в тромбоцитах, які на місці пошкодження судини активуються і виділяють надмірну кількість ІАП-1, запобігаючи цим передчасний лізис фібрину. ІАП-1 зростає при багатьох патологічних станах. Його вироблення стимулюють тромбін, трансформуючий фактор росту бета, тромбоцитарний фактор росту, інтерлейкін-1, фактор некрозу пухлини альфа, інсуліноподібний фактор росту, глюкокортикоїди і ендотоксини. Активоване протеїн C інгібує виділений з ендотеліальних клітин ІАП-1 і тим самим стимулює лізис згустку.
Підвищення активності ІАП-1 може бути також викликано поліморфізмом кодує його гена SERPINE1.
Поліморфізм гена SERPINE1 проявляється в зміні кількості повторів гуаніну в промоторной (регуляторної) області гена. Існує два варіанти гена з різною кількістю повторів гуаніну (G) в позиції -675: 5G і 4G.
5G позначає наявність послідовності з п'яти підстав гуаніну; 4G позначає наявність послідовності з чотирьох підстав гуаніну - несприятливий варіант, що призводить до ослаблення фібринолітичноїактивності крові за рахунок підвищення концентрації в плазмі ІАП-1. Це відбувається через зміни процесів, що регулюють роботу гена SERPINE1. При наявності в промоторной (регуляторної) області п'яти повторів гуаніну з нею можуть зв'язуватися як активатори, так і супресори транскрипції. Тому регуляція такого гена відбувається правильно. При наявності чотирьох повторів гуаніну зв'язування супрессора порушено, отже, негативної регуляції не відбувається і базальна активність синтезу білка підвищена. У гомозигот по аллелю 4G (генотип 4G / 4G) підвищення концентрації білка ІАП-1 в плазмі крові призводить до підвищення ризику тромбоутворення, а при вагітності - до збільшення ризику невиношування і до такого ускладнення, як прееклампсія - вона пов'язана з тромбозом межворсінчатих або спіральних артерій плаценти. Своєчасне виявлення даного аллеля дозволить підібрати адекватну профілактику і уникнути ускладнень.
Присутність алеля 4G у дітей з менінгококовою інфекцією негативно позначається на процесі лікування. У пацієнтів з генотипом 4G / 4G відзначається більш висока концентрація ІАП-1 в порівнянні з дітьми з генотипами 4G / 5G або 5G / 5G. Порушення фібринолізу (його гальмування) є важливим чинником в патофізіології менінгококового сепсису.
З іншого боку, присутність алеля 5G пов'язано з меншим гальмуванням активатора плазміногену і, як наслідок, з підвищенням активації тканинних металлопротеиназ (позаклітинних протеїназ). Саме вони, на думку деяких дослідників, запускаючи механізми хронічного запалення в стінці аорти, призводять до втрати її структурної цілісності і утворення аневризми. Таким чином, пацієнти з варіантом гена 5G більш схильні до ризику розвитку аневризми черевної аорти, при цьому аллель 4G грає захисну роль.
- 5G / 5G - нормальний рівень ІАП-1 в плазмі крові;
- 5G / 4G - проміжний рівень ІАП-1 в плазмі крові;
- 4G / 4G - підвищений рівень ІАП-1 в плазмі крові.
Результати дослідження повинні інтерпретуватися лікарем в комплексі з іншими генетичними, анамнестичними, клінічними і лабораторними даними.
Дослідження рекомендується проводити в комплексі:
Для даного маркера не існує поняття «норма» і «патологія», т. К. Досліджується поліморфізм гена.