Гормони підшлункової залози 1

Гормони підшлункової залози. Механізм дії інсуліну. Біохімічні ознаки цукрового діабету

Інсулін синтезується β-клітинах острівців Лангерганца підшлункової залози у вигляді попередника - препроінсуліну. Відщеплення від нього сигнальної послідовності призводить до утворення проінсуліну, що складається з А- і В-ланцюгів і з'єднує їх С-пептиду. Дозрівання прогормона полягає в «вирізанні» протеиназами С-пептиду. Зрілий інсулін містить А- і В-ланцюга, з'єднані двома дисульфідними містками. А-ланцюг містить 21 амінокислотний залишок і має один дисульфідних місток. По-ланцюг складається з 30 амінокислотних залишків. Перетворення інсуліну в інсулін починається в апараті Гольджі і триває в зреющей секреторною гранулі β-клітин.

Будучи гормоном негайного дії, інсулін швидко синтезується (протягом години) і секретується сосскоростью 40 од. / Добу. Головний фізіологічний стимул секреції інсуліну - підвищення рівня глюкози крові. Інсулін не має білка переносника в плазмі крові, тому перід напіввиведення його не перевищує 3-5 хв. Фізіологічна концентрація інсуліну в крові - 10 -12 - 10 -9 моль / л.

Тканинами-мішенями для інсуліну є жирова, м'язова і тканину печінки.

Рецептори інсуліну знаходяться клітинній мембрані, є гликопротеидами, складаються з двох α- та двох β-субодиниць з'єднаних дисульфідними зв'язками, мають тірозінкіназной активністю.

α-субодиниця цілком поза клітиною і служить для впізнавання зв'язування інсуліну. Дві α-субодиниці з'єднані один з одним дисульфідними зв'язками. β-субодиниця перетинає плазматичну мембрану і має великий цитоплазматический ділянку, який володіє тірозінкіназной активністю, тобто здатністю фосфорилювати білки по тирозину.

Механізм дії інсуліну. Інсулін є одним з найбільш вивчених білків: його першим з білкових гормонів отримали в очищеному вигляді, кристалізували і синтезували хімічним шляхом і методами генної інженерії. Успіхи учений в цій області відзначені Нобелівськими преміями. Однак механізм дії його на молекулярному рівні вивчено не до кінця, ніж для більшості гормонів. Механізм дії інсуліну в даний час представляється наступним чином. Інсулін, зв'язавшись з α-субодиницями рецептора, активує тирозинкінази β-субодиниць. Першим субстратом для неї є сама β-субодиниця, тобто спостерігається автофосфорилювання рецептора при зв'язуванні його з інсуліном. Далі сигнал від гормону йде в клітку в двох напрямках:

Кіназа рецептора включає каскад фосфорилювання ряду клітинних ферментів. Це викликає конформаційні як в молекулі рецептора, так і в мембрані клітини. В результаті підвищується проникність клітини для К +. Са 2+. амінокислот глюкози. Так фосфорилюються і активуються білки-субстрати інсулінового рецептора (IRS), які активують серинові і треонінових протеїнкінази, які фосфорилируют (вже поостаткам Сер або Тре) різні білки, в т.ч. протеінфосфотази тобто ферменти, відщеплюють фосфатні залишки від фосфопротеинов. Т.ч. дествие інсуліну призводить до специфічного фосфорилированию одних білків і дефосфорілірованіе другіх.белкі які фосфорилюються у відповідь на інсулін і при цьому активуються: фосфодіестерази, цАМФ. рибосомальних 6S білок, білки цитоскелета (МАР-2, актин, тубулін, фодрін і ін.). Фосфорилювання білків цітосклета відразу ж після зв'язування інсуліну з кліткою способствуетбистрому оборотного переміщенню білків переносників глюкози (= глюкозних траспортёров) з внутрішньоклітинного депо (везикули ЕПР) в плазматичну мембрану. Швидкість надходження глюкози клітинами зростає в 30 - 40 разів. Існує принаймні 6 типів переносників глюкози - ГЛЮТ-1, ГЛЮТ-2 і до ГЛЮТ-6. всі вони є гликопротеидами.

Однак частіше інсулін викликає дефосфорілірованіе білків. Активність ферментів може:

підвищуватися - глікогенсинтетазу, ацетил-КоА-карбоксилаза, α-гліцеролфосфатацілтрансфераза, піруватдегідрогеназа, піруваткіназагідроксіметілглутаріл-КоА-редуктаза;

знижуватися - фосфорилаза А, киназа фосфорілази В, тканинна ліпаза, фосфоенопіруваткарбоксілаза і ін. ферменти ГНГ.

Інший напрямок передачі сигналу від інсуліну в клітину пов'язано з фосфорилюванням тирозинкіназ рецептора особливого G-білка, який можна позначити як Gins. Це призводить до активації специфічної фосфоліпази С. Специфічність фосфоліпази полягає в тому, що активується при зв'язку тільки інсуліну з рецептором і діє не на звичайний фосфолипид, а тільки на фосфоліпіділінозітолглікан. На відміну від фосфатілілінозітола цей гліколіпідний попередник містить залишки тільки насичені жирних кислот, а до инозитола приєднується вуглеводна послідовність, до складу якої входять галактоза, галактозамин. Інсулін -специфічні фосфоліпаза С каталізує утворення двох посередників: незвичайної структури ДАГ, що містить тільки насичені жирні кислоти і ДІФ. Ліпофільний ДАГ залишається в плазматичній мембрані і підсилює транспорт в клітину глюкози, амінокислот та іонів (К +. Са 2+). Гідрофільний ГИФ вільно переміщається в цитоплазмі і змінює активність ряду ферментів. Так, підвищується активність гексакінази, фосфофруктокинази, гліцерин-3-фосфатацілрансферази, Na + / K + -АТФази, знижується активність аденілатциклази, ПК А, ФЕП-карбоксилази та ін. Ферментів ГНГ.

Комплекс інсуліну з рецептором через 30 сек після пов'язуючи піддається ендоцитозу (інтерналізації) і дисоціює в клітці, велика частина гормону руйнується лізосомальними протеиназами, а вільний рецептор інсуліну, в основному, повертається на клітинну поверхню (т.зв. рециклізація рецептора).

Біологічна дія інсуліну

До теперішнього часу не відкриті триває пошук вторинних посередників інсуліну. На їх роль претендували на раних етапах вивчення інсуліну: цГМФ, Ca 2+. NO, H2 O2. модифіковані ліпідні посередники (ДАГ, ДІФ), пептиди і т.д. Однак остаточно це питання не вирішене (структура їх не розшифрована).

Механізм підвищення проникності мембрани:

Конформаційні зміна білків плазматичної мембрани при аутофосфорілірованію рецептора;

Активація специфічних механізмів Na + / K + -АТФази, калієвих. обмінників моблізаці переносників глюкози;

Зміни ФО-складу мембрани (інгібування ФЛдметілтрансферази).

Вплив інсуліну на вуглеводний і ліпідний обмін багато в чому обумовлено зниженням рівня ц АМФ за рахунок пригнічення аденілатциклази і активації фосфодіестерази ц АМФ.

Інсулін знижує рівень глюкози крові завдяки:

Посиленню транспорту глюкози через плазматичну мембрану клітин мішеней;

Посиленню утилізації глюкози. У клітці приблизно половина її розпадається в гліколізі під впливом ключових ферментів - ГК, ФФК, ПК. 30-40% глюкози йде на синтез ліпідів, особливо в жировій тканині, близько 10% надходить на синтез глікогену (активація глікогенсінтази);

З ін. Боку, гальмується розпад глікогену (зниження активності фосфорілази А) і гальмується ГНГ (через зниження активності його ключових ферментів - фосфоенолпіруваткарбоксілази, фруктозобісфосфатази і глюкозо-6-фосфатази і відсутності субстратів ГНГ + аміноколоти, гліцерин йдуть насінтез білків і ліпідів) . Глюкоза. ГКой і як би «замикається» в клітці;

Посилення синтезу жирних кислот (активація ацетил-КоА-карбоксилази)

Посилення синтезу ТАГ (активація гліцеролфосфатацілтрансферази)

Гальмування ліполізу (зниження активності тканинної ліпази)

Торженіе образаванию кетонових тіл (що утворюється, в основному, з глюкози ацетил-КоА йде в ЦКМ насінтез ліпідів)

У крові спостерігається активація ліпопротеїд ліпази, яка діє на ТАГ в складі ліпопротеїдів (хиломікрони, ЛПДНЩ), регулюючи тим самим рівень ліпемії.

Посилення транспорту амінокислот в клітку

Гальмування розпаду білка за рахунок пригнічення тканинних протеїназ

Активація синтезу білка. Швидкий ефект гормону на синтез білка (до однієї години) визначається, в основному, регуляцією транскрипції і трансляції: прискорюються ініціація і елонгація пептидних ланцюгів, збільшується кількість і активність рибосом, активується фосфорилирование рибосомального S6 білка з подальшим утворенням полісом. Якщо дейстівія інсуліну на клітину триває більше 1 години, то підвищується синтез нуклеїнових кислот, який супроводжується поділом, ростом і розвитком клітин в цілому.

Т.ч. дію інсуліну на обмін речовин можна охарактеризувати як анаболічний, що супроводжується позитивним баланс азоту.

Порушення гормональної функції підшлункової залози

Відносно рідко зустрічається гіперсекреція інсуліну (підручник), гороздо частіше спостерігається дефіцит гормону. При недостатності інсуліну або інсулінорезистентності (стійкості до його дії) розвивається СД. ВУкаіни СД страждає приблизно 1 млн 900 тис осіб або 1,2% всього населення. При цьому у 16% хворих інсулінозалежний ЦД (ІЗЦД) або СД 1-го типу. У 84% хворих спостерігається інсулінонезалежний ЦД (ИНЗСД) або ЦД 2-го типу.

При ІЗЦД або діабеті 1-го типу спостерігається зниження рівня інсуліну в крові, обумовлене ураженням β-клітин підшлункової залози, або прискореної інактивації інсуліну в печінці і крові. При ИНЗСД або діабеті 2-го типу рівень інсуліну нормальний або навіть підвищений, але клітини-мішені втрачають чутливість до нього.

Причинами інсулінорезистентності М.Б .:

порушення дозрівання гормону і його рецептора з появою змінених молекул і порушенням їх біологічних функцій;

наявність антитіл до рецепторів інсуліну, який перешкоджає зв'язуванню інсуліну з рецептором;

порушення ендоцитозу (інтерналізації) комплексу інсуліну з рецептором; посилена деградація рецепторів інсуліну;

передчасне деф-ие ІР-ра;

зниження аутотофосфорілірованія рецептора з подальшим порушенням освіти посередників інсуліну та ін.

При цьому будь-який блок на шляху передачі сигналу від гормону в клітку може привести до повного або часткового випадання дії інсуліну на метаболізм навіть при його високій концентрації в організмі.

Біохімічні ознаки СД

Зниженого транспорту глюкози в клітини;

Зниження утилізації глюкози тканинами (при ІЗСД тільки 5% глюкози перетворюється в жири, гальмується гліколіз і синтез глікогену);

Підвищення освіти глюкози (глікогеноліз і ГНГ з амінокислот).

Переважання ліполізу над липогенеза призводить до зростання вмісту жирних кислот в плазмі. Коли воно перевищує здатність печінки окислювати жирні кислоти до вуглекислого газу і води, активізується синтез кетонових тіл і спостерігається кетонемия і кетонурія, зрушення рН крові з розвитком метаболічного ацидозу. Від хворих виходить запах ацетону, який відчувається навіть на відстані. Якщо не ввести інсулін хворий загине від діабетичної коми. Зниження активності ліпопротеідліпази змінює співвідношення фракцій ЛП, як правило підвищується рівень ЛПДНЩ і ЛПНЩ, що веде до розвитку атеросклерозу. При 1-му типі ЦД частіше уражаються дрібні судини, тобто розвивається микроангиопатии, які можуть проявлятися, як правило, у формі атеросклерозу судин головного мозку, а частіше в формі ІХС. Не випадково зараз називають СД проблемою не тільки ендокрінолгіі, але і кардіології.

Зниження синтезу білка, активація розпаду і зменшення транспорту амінокислот в клітини призводять гіпераміноацідемія і аминоацидурии (тобто втрати азоту з сечею). Посилення катаболізму амінокислот веде до підвищення рівня сечовини в крові і збільшення її виділення з сечею. Т.ч. недостатність інсуліну у людини супроводжується негативний баланс азоту.

Отже, перераховані основні ознаки СД. Існує багато форм СД, що розрізняються як по тяжкості, так і по набору симптомів. Так, найлегші форми хвороби (т.зв. прихований цукровий діабет, латентний, предиабет) виявляються тільки більшою ніж в нормі, гіперглікемією після прийому їжі, тобто зниженням толерантності до глюкози.

Різноманітність форм діабету може визначатися порушенням секреції ін. Гормонів, наприклад, тиреоїдних (частіше зустрічається гіпофункція щитовидної залози, що ускладнює перебіг діабету; гіперфункції ЩЗ при СД зустрічається рідше і викликає менше ускладнень).

Біохімія ускладнень ЦД

Велику роль в їх розвитку, крім змін ліпідного обміну, відіграє гіперглікемія. Уражаються ті тканини, куди глюкоза проникає незалежно від інсуліну: нирки, сітківка і кришталик ока, нерви і артерії. У них концетрация глюкози така ж, як в крові, тобто вище норми. Це призводить до посилення неферментативного глікозилювання білків, наприклад, колагену і ін. Білків базальної мембрани. Глікозилювання змінює властивості білків і порушує їх функцію, наприклад, гликозилирование гемоглобіну підвищує його спорідненість до кисню, тканини гірше забезпечуються киснем. Глікозилювання ЛПВЩ веде до прискорення їх катаболізму, а гликозилирование ЛПНЩ уповільнює їх виведення з крові і розпад, тобто рівень ЛПВЩ знижується, а ЛПНЩ підвищується, що сприяє розвитку атеросклерозу. У деяких клітинах (клітинах артеріальних стінок, клітинах Шванна, еритроцитах, кришталику і сітківці, сім'яниках) глюкоза піддається дії НАДФ-залежної альдзо-редуктази з обрзовании 6-атомного спирту - сорбітолу. Сорбітол погано проникає через клітинні мембрани, його накопичення призводить до осмотичного набухання клітин і порушення їх функцій. Набухання кришталика і накопичення в ньому глікозильованих білків веде до його помутніння і розвитку катаракти. Уражаються нерви капіляри нирок, сітківки (аж до сліпоти) і т.д. Ось тому при лікуванні СД прагнуть підтримувати близький до норми рівень глюкози

Схожі статті