Бета-адреноблокатори (β-адренорецептори), eurolab, фармакологія
Механізм дії бета-блокаторів
Ефекти бета-блокаторів реалізуються блокадою β1 і β2-адренорецепторів. Виділяють два типи β-адреноблокатори (β1- і β2- адренорецептори), які відрізняються структурно-функціональними особливостями і розподілом в тканинах. β1-адренорецептори домінують в структурах серця, острівцевих тканини підшлункової залози, юкстагломерулярном апараті нирок, адипоцитах.
Препарати, зв'язуючись з β1-адренорецепторами серця, перешкоджають дії на них норадреналіну, адреналіну, знижують активність аденілатциклази. Зниження активності ферменту призводить до зменшення синтезу цАМФ і пригнічення надходження Са2 + в кардіоміоцити. Таким чином реалізуються основні ефекти β-адреноблокаторів:
- негативний інотропний ефект (зменшується сила серцевих скорочень);
- негативний хронотропний ефект (зменшується частоти серцевих скорочень);
- негативний дромотропний ефект (пригнічується провідність);
- негативний батмотропний ефект (зменшується автоматизм).
Антиангінальний ефект препаратів проявляється зменшенням сили серцевих скорочень і частоти серцевих скорочень, що знижує потребу міокарда в кисні.
Внаслідок пригнічення провідності і автоматизму препарати мають антиаритмічну дію.
Зменшення вмісту Са2 + внаслідок блокади β1-адренорецепторів в клітинах юксталомерулярного апарату (ПІВДНЯ) нирок супроводжується пригніченням секреції реніну, а відповідно, зменшенням освітою ангіотензину II, що веде до зниження артеріального тиску і визначає ефективність β-адреноблокаторів як антигіпертензивних лікарських засобів.
Блокада β2-блокаторів сприяє підвищенню:
- тонусу гладких м'язів бронхів;
- скорочувальної активності вагітної матки;
- скорочення гладком'язових клітин шлунково-кишкового тракту (проявляється болем у животі, блювотою, нудотою, діареєю, значно рідше запорами).
Крім того, звуження артеріол і венул викликає підвищення ОПСС і може погіршувати кровопостачання в кінцівках аж до розвитку синдрому Рейно.
β-адреноблокатори викликають активацію синтезу глікогену з глюкози в печінці і пригнічують глікогеноліз, що може привести до гіпоглікемії, особливо на тлі вживання гіпоглікемічних лікарських препаратів у хворих на цукровий діабет. Внаслідок блокади бета-адрноблокаторів підшлункової залози і гальмування фізіологічної секреції інсуліну препарати можуть викликати гіперглікемію, однак у здорових людей вони зазвичай не впливають на концентрацію глюкози в крові.
За впливом на рецептори бета-адреноблокатори поділяють на неселективні (впливають на β1- і β2-адренорецептори) і кардіоселективні (впливають на β1-адренорецептори), крім того, частина з них має внутрішню активністю (ВСА).
Бета-адреноблокатори, що володіють ВСА (пиндолол, Бопіндолол, окспренолол) в меншій мірі знижують ЧСС та скоротливість міокарда, практично не впливають на ліпідний обмін, у них слабше виражений синдром відміни.
Судинорозширювальний ефект бета-блокаторів обумовлений одним з наступних механізмів або поєднання кількох прийомів:
- вираженою ВСА по відношенню до β-адреноблокаторів судин (наприклад, пиндолол, целіпролол);
- поєднанням β- і α-адреноблокуючою активності (наприклад, карведилол);
- вивільненням з ендотеліальних клітин оксиду азоту (небіволол);
- прямим вазоділатаціонним ефектом.
Кардіоселективні бета-адреноблокатори в низьких дозах на відміну від неселективних мало впливають на тонус бронхів і артерій, секрецію інсуліну, мобілізацію глюкози з печінки, скоротливу активність вагітної матки, тому їх можна призначати при супутніх хронічних обструктивних захворюваннях легенів, цукровому діабеті, порушеннях периферичного кровообігу ( наприклад, при синдромі Рейно, вагітності). Вони практично не викликають звуження судин скелетних м'язів, тому при їх використанні рідше відзначають підвищену стомлюваність і м'язову слабкість.
Фармакокінетика бета-блокаторів
Фармакокінетична дію різних бета-блокаторів визначається ступенем їх розчинності в жирах і воді. Виділяють три групи бета-блокаторів:
- жиророзчинні (ліпофільні),
- водорозчинні (гідрофільні),
- жиро і водорозчинні.
Ліпофільні бета-адреноблокатори (метопролол, алпренолол, окспренолол, пропранолол, тимолол) швидко всмоктуються в шлунково-кишковому тракті, легко проникають через гематоенцефалічний бар'єр (часто викликають такі побічні ефекти, як безсоння, загальну слабкість, сонливість, депресію, галюцинації, кошмарні сновидіння). Тому разові дози і кратність прийому слід скорочувати у хворих похилого віку, при захворюваннях нервової системи. Ліпофільні бета-адреноблокатори можуть уповільнювати елімінацію з крові інших лікарських засобів, які метаболізуються в печінці (наприклад, лідокаїну, гідролазіну, теофіліну). Ліпофільні β-адреноблокатори повинні призначатися не рідше 2-3 разів на добу.
Гідрофільні бета-адреноблокатори (атенолол, надолол, соталол) не цілком (на 30-70%) всмоктуються в шлунково-кишковому тракті і незначно (0-20%) метаболізуються в печінці. Виводяться переважно нирками. Мають тривалий період напіввиведення (6-24год). Т1 / 2 гідрофільних препаратів збільшується при зниженні швидкості клубочкової фільтрації (наприклад, при нирковій недостатності, у пацієнтів похилого віку). Кратність застосування варіює від 1 до 4 разів на добу.
Існують бета-адреноблокатори, розчинні в жирах і в воді (ацебутолол, пиндолол, целіпролол, бісопролол). Вони мають два шляхи елімінації - печінковий (40-60%) і нирковий. Жиро і водорозчинні препарати можна призначати 1 раз на добу, за винятком Піндолол: його приймають 2-3 рази. Т1 / 2 складає 3-12 годин. Більшість лікарських препаратів (бісопролол, пиндолол, целіпролол) практично не взаємодіють з ліками, які метаболізуються в печінці, тому їх можна призначати у хворих з помірною печінковою або нирковою недостатністю (при тяжких порушеннях функцій печінки та нирок дозу препарату рекомендується зменшувати в 1,5 рази ).
Параметри фармакокінетики бета-блокаторів:
* Примітка. - дані не виявлені
Показання до використання бета-блокаторів
- стенокардія напруги,
- гострий коронарний синдром,
- АГ і первинна профілактика інсульту та ІХС у хворих АГ,
- профілактика шлуночкових і надшлуночкових аритмій,
- профілактика повторного інфаркту міокарда,
- профілактика раптової смерті у хворих з синдромом подовженого інтервалу Q-Т,
- хронічна серцева недостатність (карведилол, метопролол, бісопролол, небіволол),
- системні захворювання з підвищеним впливом симпатичної нервової системи,
- тиреотоксикоз,
- есенціальний тремор,
- алкогольна абстиненція,
- аневризма аорти,
- гіпертрофічна кардіоміопатія,
- дигіталісна інтоксикація,
- мітральний стеноз (тахісістоліческаяформа),
- Пролапс мітрального клапана,
- тетрада Фалло.
Побічні дії і протипоказання бета-блокаторів
Основні побічні ефекти і протипоказання бета-блокаторів представлені в таблиці.
Побічні ефекти бета-блокаторів, протипоказання до їх використання і стану, що вимагають особливої обережності при використанні бета-блокаторів:
Стани, що вимагають особливої обережності
- виражена синусова брадикардія,
- зупинка синусового вузла,
- повна атріо-вентрикулярна блокада,
- зниження систолічної функції лівого шлуночка.
Бронхострікція (у осіб з бронхіальною астмою, ХОЗЛ).
Збільшення ризику розвитку інсулін-індукованої гіпоглікемії.
Маскування симптомів гіпоглікемії.
Гіпертригліцеридемія, зниження рівня ліпопротеїдів високої щільності.
ХОЗЛ з бронхообструкцією.
Атрио-шлуночкова блокада I-II ст.
Брадикардія з клінічним проявом.
Синдром слабкості синусового вузла.
Важкі ураження периферичних артерій.
Гіпотензія з клінічними проявами.
ХОЗЛ без бронхообстукціі.
Поразка периферичних артерій.
Безсимптомна дисфункція синусового вузла.
Атрио-шлуночкова блокада I ст.
Для β-адреноблокаторів характерний синдром відміни.
взаємодія ліків
Поєднання бета-блокаторів з іншими лікарськими препаратами, проявляє негативний іно-і хронотропний ефект, може привести до тяжких побічних реакцій. При поєднанні β-адреноблокаторів з клонідином розвивається виражене зниження артеріального тиску і брадикардія, особливо при горизонтальному положенні хворих.
Поєднання призначення бета-блокаторів з верапамілом, аміодароном, серцевимиглікозидами може привести до різкої брадикардії і порушення АВ-провідності.
Поєднання бета-блокаторів з нітратами або блокаторами кальцієвих каналів обгрунтовано, оскільки перші зменшують потребу міокарда в кисні, а інші, знижуючи тонус периферичних і коронарних судин, забезпечують гемодинамічні розвантаження міокарда і збільшення коронарного кровотоку.