альтернативний шлях
Альтернативний шлях запускається гідролізом C3 прямо на поверхні патогена. В альтернативному шляху беруть участь фактори В і D. З їх допомогою відбувається утворення ферменту СЗbВb. Стабілізує його і забезпечує його тривале функціонування білок P. Далі РС3bВb активує С3, в результаті утворюється С5-конвертаза і запускається освіту мембраноатакующего комплексу. Подальша активація термінальних компонентів комплементу відбувається так само, як і класичним шляхом активації комплементу. У рідини в комплексі CЗbВb У замінюється Н фактором і під впливом дезактивуючий з'єднання (Н) перетворюється в С3bi.Когда мікроби потрапляють в організм комплекс СЗbВb починає накопичуватися на мембрані. Він з'єднується з С5, який розщеплюється на C5a і C5b. C5b залишається на мембрані. Потім з'єднуються С6, С7, С8 і С9.После з'єднання С9 з С8, відбувається полімеризація С9 (до 18 молекул зшиваються один з одним) і утворюється трубочка, яка пронизує мембрану бактерії, починається закачування води і бактерія лопається.
Альтернативний шлях відрізняється від класичного наступним: при активації системи комплементу не потрібно освіту імунних комплексів, він відбувається без участі перших компонентів комплементу - С1, С2, С4. Він також відрізняється тим, що спрацьовує відразу ж після появи антигенів - його активаторами можуть бути бактеріальні полісахариди і ліпополісахариди (є митогенами), вірусні частинки, пухлинні клітини.
Лектинового (маннозний) шлях активації системи комплементу
Лектинового шлях гомологичен класичним шляхом активації системи комплементу. Він використовує лектин, що зв'язує манозу, (MBL) - білок, подібний C1q класичного шляху активації, який зв'язується з маннознимі залишками і іншими цукрами на мембрані, що дозволяє розпізнавати різноманітні хвороботворні мікроорганізми. MBL - сироватковий білок, що належить до групи білків коллектінов, який синтезується переважно в печінці і може активувати каскад комплементу, безпосередньо зв'язуючись з поверхнею патогена.
У сироватці крові MBL формує комплекс з MASP-I і MASP-II (Mannan-binding lectin Associated Serine Protease, що зв'язують MBL серинові протеази). MASP-I і MASP-II дуже схожі з C1r і C1s класичного шляху активації і, можливо, мають загального еволюційного попередника. Коли кілька активних центрів MBL зв'язуються з певним чином орієнтованими маннознимі залишками на фосфоліпідний бішарі хвороботворного мікроорганізму, MASP-I і MASP-II активуються і розщеплюють білок C4 на C4a і C4b, а білок С2 на C2a і C2b. Потім C4b і C2a об'єднуються на поверхні хвороботворного мікроорганізму, формуючи C3-конвертазу, а C4a і C2b діють як хемоаттрактанти для клітин імунної системи.
Роль системи комплементу при хворобах
Система комплементу відіграє велику роль у багатьох хворобах, пов'язаних з імунітетом.
При хворобах імунних комплексів фермент провокує запалення головним чином двома шляхами:
МАК (мембраноатакующего комплекс), проникаючи в мембрану власних клітин організму, пошкоджує мембрану. При цьому відбувається вивільнення метаболітів арахідонової кислоти - простагландинів. Цим обумовлено пошкодження тканин при мембранозному нефриті, який в експерименті вдається викликати антитілами до субепітеліальним антигенів. Запальну реакцію в цьому випадку не пригнічує усунення нейтрофілів, проте вона повністю відсутня у тварин, дефіцитних по C5.
Первинні імунодефіцити - це вроджені (генетичні або ембріопатіі) дефектиіммунной системи. Залежно від рівня порушень і локалізації дефекту вони бувають:
гуморальні або антитільної - з переважним ураженням системи В-лімфоцитів)
Х-зчеплення агаммаглобулінемії (хвороба Брутона)
дефіцит вторинних гранул
Клініка має ряд спільних рис:
1. Рецидивуючі та хронічні інфекції верхніх дихальних шляхів, придаткових пазух, шкіри. слизових оболонок, шлунково-кишкового тракту, часто визиваемиеоппортуністіческімі бактеріями, найпростішими. грибами, мають тенденцію до генералізації, септицемії і торпідний до звичайної терапії.
2. Гематологічні дефіцити: лейкоцитопенія, тромбоцитопенії, анемії (гемолітичні і мегалобластичні).
3. Аутоімунні розлади: ВКВ -подібний синдром, артрити, склеродермія. хронічний актівнийгепатіт, тиреоїдит.
4. Нерідко ІДС поєднується з алергічними реакціями 1 типу у вигляді екземи, набряку Квінке. алергічними реакціями на введення лікарських препаратів, імуноглобуліну, крові.
5.Опухолі і лімфопроліферативні захворювання при ІДС зустрічаються в 1000 разів частіше, ніж без ІДС. [1]
6. У хворих з ІДС часто відзначаються розлади травлення, діарейнимсиндром і синдром мальабсорбції.
7. Хворі з ІДС відрізняються незвичайними реакціями на вакцинацію, а застосування у них живих вакцин небезпечно розвитком сепсису.
8. Первинні ІДС часто поєднуються з вадами розвитку, перш за все з гіпоплазією клітинних елементів хряща і волосся. Кардіоваскулярні пороки описані, головним чином, при синдромі Ді-Джоржи.
Етіотропна терапія полягає в корекції генетичного дефекту методами генної інженерії. Але такий підхід є експериментальним. Основні зусилля при встановленому первинному ІДС спрямовані на:
замісну корекцію дефектного ланки імунної системи у вигляді трансплантаціікостного мозку. заміщення імуноглобулінів, переливання нейтрофілів.
замісну терапію ферментами
лікування супутніх інфекцій
Важка комбінована імунна недостатність - це рідкісний вид первинного імунодефіциту, що поєднує відсутність функцій Т- і В-лімфоцитів. Важка комбінована імунна недостатність може бути викликана багатьма різними генетичними порушеннями. Ці порушення призводять до надзвичайної чутливості до дуже важких інфекцій. Цей стан вважається найважчим з усіх первинних імунодефіцитів. На щастя, для лікування цього порушення існують ефективні методи, наприклад, трансплантація кісткового мозку, а в майбутньому можливе застосування генної терапії.
Важка комбінована імунна недостатність (ТКИН) є рідкісним смертельним синдромом, обумовленим різними генетичними факторами, і поєднує відсутність функцій Т- і В-лімфоцитів (а в багатьох випадках також відсутність функції природних кілерів або NK-лімфоцитів). Ці порушення призводять до надзвичайної чутливості до важких інфекцій. В даний час відомі дванадцять генетичних причин ТКИН. Незважаючи на їх відмінність в конкретних дефектах, що призводять до імунної недостатності, деяких даних лабораторних досліджень і типах успадкування, для всіх з них характерні важкі порушення функцій Т- і В-лімфоцитів.
Недостатність загальної гамма-ланцюга 6 різних цитокінів Найчастіша форма ТКИН, на частку якої припадає приблизно 45% всіх випадків, обумовлена мутацією гена в Х-хромосомі, що кодує компонент (або ланцюг), який є в рецепторі фактора росту Т-клітин, а також в рецепторах інших факторів росту. Цей компонент позначається як cγ, або загальна гамма-ланцюг. Мутації цього гена призводять до дуже низького числа Т-лімфоцитів і NK-лімфоцитів при великій кількості В-лімфоцитів (так званий T-, B +, NK- фенотип). Незважаючи на велику кількість B-лімфоцитів, їх функція відсутня, так як Т-клітини не можуть "допомогти" В-клітинам функціонувати правильно. Це порушення успадковується як зчеплена з Х-хромосомою рецесивний ознака. Цей тип ТКИН буває тільки у чоловіків, однак жінки можуть бути носіями цього гена і передають його кожному синові з ймовірністю 1 з 2 (50%).
Недостатність аденозіндезамінази Інший вид ТКИН викликається мутаціями гена, що кодує фермент аденозіндезамінази (АДА). АДА необхідна для метаболізму багатьох клітин організму, особливо Т-клітин. Відсутність цього ферменту призводить до накопичення в лімфоцитах токсичних продуктів метаболізму, в результаті чого ці клітини гинуть. Недостатність АДА є другою за частотою причиною ТКИН, на частку якої припадає 15% випадків. Новонароджені з цим видом ТКИН мають найнижчі кількості всіх лімфоцитів, а також дуже низькі кількості T, B і NK-лімфоцитів. Ця форма ТКИН успадковується як аутосомно-рецесивний ознака. Вона зустрічається як у хлопчиків, так і у дівчаток.
Недостатність альфа-ланцюга рецептора ІЛ-7 Інша форма ТКИН обумовлена мутаціями гена 5-ої хромосоми, який кодує другий компонент рецептора фактора росту - альфа-ланцюг рецептора інтерлейкіну 7 (IL-7Rα). При підрахунку Т-, В- і NK клітин з'ясовується, що у дітей першого року життя з цим видом ТКИН є В- і NK-клітини, але немає Т-клітин. Однак В-клітини не працюють через відсутність Т-клітин. Недостатність IL-7Rα є третьою за частотою причиною ТКИН, на частку якої припадає 11% випадків. Ця форма успадковується як аутосомно-рецесивний ознака. Вона зустрічається як у хлопчиків, так і у дівчаток.
Недостатність Янус-кінази 3 Ще один вид ТКИН викликається мутаціями гена 19-ої хромосоми, що кодує фермент лімфоцитів Янус-киназу 3 (Jak3). Цей фермент необхідний для роботи описаного вище cγ. При підрахунку Т-, В- і NK-лімфоцитів у дітей першого року життя з цим видом ТКИН виявляється картина, дуже схожа на Х-зчеплену ТКИН, тобто є T-, B +, NK-. Оскільки ця форма ТКИН успадковується як аутосомно-рецесивний ознака, вона вражає як хлопчиків, так і дівчаток. Недостатність Jak3 є причиною не менше 10% випадків ТКИН.
Недостатність ланцюгів CD3 Три інші форми ТКИН викликані мутаціями генів, що кодують три окремих білкових ланцюга, що становлять CD3 - інший компонент рецепторного комплексу Т-клітин. Такі мутації генів, що викликають ТКИН, призводять до недостатності ланцюгів CD3δ, ε ou ζ або. Ці недостатності також успадковуються як аутосомно-рецесивні ознаки.
Недостатність CD45 Інший тип ТКИН обумовлений мутаціями гена, що кодує CD45 - білок, розташований на поверхні всіх білих клітин крові і необхідний для функції Т-клітин. Ця недостатність також успадковується як аутосомно-рецесивний ознака.
Інші причини ТКИН Ще чотири типи ТКИН, молекулярні причини яких відомі, обумовлені мутаціями генів, що кодують білки, необхідні для розвитку імунних розпізнавальних рецепторів на Т-і В-лімфоцитах. До них відносяться: недостатність активуючих рекомбіназа генів 1 і 2 (RAG1 and RAG2) (іноді цей стан називають синдромом Оммена), недостатність гена Artemis, недостатність лігази-4. У дітей раннього віку з цими видами ТКИН немає T- і B-лімфоцитів, тобто є фенотип T-B-NK +. Всі ці недостатності успадковуються як аутосомно-рецесивні ознаки. Нарешті, можуть існувати й інші мутації, що викликають ТКИН, які ще не виявлені.
Менш тяжкі комбіновані імунні недостатності Існує інша група генетичних порушень імунної системи, що призводять до комбінованої імунної недостатності, яка по тяжкості зазвичай не може бути кваліфікована як важка комбінована імунна недостатність. Список деяких з цих порушень наведено нижче, хоча можуть бути і інші синдроми, які можуть бути кваліфіковані як прояви комбінованої імунної недостатності (КІН), але не включені в цей список. До числа таких порушень відносяться синдром голих лімфоцитів (недостатність MHC класу II), недостатність пуріннуклеозідфосфорілази (ПНФ), недостатність ZAP70, недостатність CD25, гіпоплазія хрящів і волосся, недостатність MHC класу I.
Клінічні прояви Занадто часті інфекції - найчастіший прояв ТКИН у дітей першого року життя. Зазвичай ці інфекції не схожі на інфекції, якими хворіють нормальні діти (наприклад, часті застуди). Інфекції у дітей з ТКИН можуть протікати набагато важче і навіть загрожувати життю пацієнта; до них відносяться пневмонія, менінгіт та інфекції крові. Широке застосування антибіотиків для лікування навіть мінімальних інфекцій змінило характер проявів ТКИН, в зв'язку з чим лікар, який спостерігає дитину першого року життя, повинен мати достатню настороженістю, щоб розпізнати цей стан. У дітей першого року життя з ТКИН інфекція виникає при контакті з мікроорганізмами, що викликають інфекції у нормальних дітей, а також з мікроорганізмами і вакцинами, які зазвичай не шкодять дітям з нормальним імунітетом. Серед найбільш небезпечних - мікроорганізм Pneumocystis jiroveci, що викликає пневмонію (пневмоцистну), швидко приводить до смерті при пізньому виявленні та лікуванні. Іншим дуже небезпечним мікроорганізмом є вірус вітрянки. Вітрянка є неприємним захворюванням, що викликає багато незручностей у нормальних дітей; її прояви зазвичай обмежені шкірою та слизовими оболонками і проходять протягом кількох днів. У дітей першого року життя з ТКИН це захворювання може стати смертельним, так як одужання не наступає і можливе поширення на легені, печінка і головний мозок. Цитомегаловірус (ЦМВ), який багато хто з нас носять в слинних залозах, може викликати смертельну пневмонію у дітей першого року життя з ТКИН. Іншими небезпечними вірусами для дітей з ТКИН є вірус простого герпесу, аденовірус, парагрип 3, вірус Епштейна-Барра (ВЕБ або вірус інфекційного мононуклеозу), віруси поліомієліту, вірус кору і ротавірус. Оскільки вакцини, які дітям вводять для профілактики вітрянки, кору і ротавірусної інфекції, приготовлені з живих вірусів, діти з ТКИН можуть бути інфіковані ними при імунізації. Якщо відомо, що хтось в родині раніше страждав або в даний час страждає ТКИН, нових дітей цієї родини не можна піддавати вакцинації до тих пір, поки у них не буде виключена ТКИН. Лікування грибкових (дріжджових) інфекцій може бути значно ускладнено. Наприклад, інфекція порожнини рота грибами роду Candida (молочниця) часто зустрічається у новонароджених, але зазвичай проходить сама або після перорального прийому простих ліків. Навпаки, у дітей з ТКИН молочниця в роті тримається, незважаючи на всі лікування. Вона може стати менш вираженою, але повністю не проходить або рецидивує негайно після припинення лікування. Може також бути уражена область контакту з пелюшкою. У дітей з ТКИН можливі кандидозний пневмонія, абсцеси, інфекція стравоходу і навіть менінгіт. Завзятий понос, що перешкоджає розвитку дитини, є частим порушенням при ТКИН. Він може привести до значної втрати ваги і недостатності харчування. Пронос може бути викликаний тими ж бактеріями, вірусами або паразитами, якими заражаються нормальні діти. Однак при ТКИН від цих мікроорганізмів дуже важко позбутися після зараження. У дітей з ТКИН може бути вражена шкіра. Можлива хронічна інфекція шкіри тим же грибом (роду Candida), який вражає порожнину рота і викликає молочницю. У дітей раннього віку з ТКИН можлива поява висипу, яку помилково діагностують як екзему, проте насправді вона викликана реакцією материнських Т-клітин (що надійшли в кровотік хворого ТКИН дитини до народження) з тканинами новонародженого. Цю реакцію називають реакцією тканинної несумісності.