Альтернативний шлях активації
Запуск комплексу мембранної атаки
регуляція Т-системи вироблення ПГ включення альтерна-тивного шляху утворення розчинів-рімих комплексів
Мал. 4.11. система комплементу
цитоза і алергічних реакціях. Так, пептиди СЗа і С5а облада-ють властивостями анафілотоксинів. Приєднуючись до огрядним кліть-кам і базофілам, вони індукують виділення гістаміну. Зв'язок-ваясь з тромбоцитами, СЗа викликає секрецію серотоніну. Ана-філотоксіческая активність СЗа і С5а легко руйнується під впливом карбоксипептидази В, яка відщеплює від цих пептидів аргінін. Утворені продукти набувають свій-ства хемоаттрактантов щодо поліморфноядерних клітин, еозинофілів і моноцитів. Інший пептид - сЗв є сильним опсоніном для поліморфноядерних клітин і макрофагів. Рецеп-тори до цього пептиду виявлені і на інших клітинах: В-лімфо-цітах і моноцитах. Наявність на В-лімфоцитах рецепторів для СЗ використовується в якості одного з основних маркерів цієї попу-ляції. Взаємодія СЗ і його субкомпонентов (сЗв, СЗС, C3d) з В-лімфоцитами грає певну роль в індукції спеці
фического імунної відповіді і в регенерації В-клітин пам'яті. Встановлено також участь СЗ в продукції антитіл до Т-зависи-мим антигенів і у взаємодії Т- і В-клітин, а також мак-рофагов, Т- і В-клітин. Відомо, що С5 бере участь в антітелоза-вісім цитотоксичности лімфоцитів, здійснюючи на поверх-ності лімфоцитів збірку комплементарного мембранолітічес-кого комплексу.
Пов'язана з мембраною макрофагів С1 компонента грає роль в фіксації комплексу антиген-антитіло. Система когось племента має велике значення для дисоціації і еліміна-ції імунних комплексів (ІК). Така участь забезпечується зв'язуванням сЗв, який, з'єднуючись з антитілом, знижує спо-можності зв'язування антигену з Fab-фрагментом. В даному про- процесі задіяний також С4В. Ці фактори комплементу не тільки перешкоджають утворенню імунних комплексів, але так-же беруть участь в руйнуванні вже сформувалися. Уменьше-ня або збільшення вмісту комплементу спостерігається при багатьох захворюваннях (запальні процеси, аутоімунні хвороби, пухлини).
У собак породи британський спанієль зустрічається вроджений дефіцит СЗ фрагмента комплементу. Дефіцит СЗ компонента на-следуется по аутосомно-рецесивним типом і клінічно прояв-ляется часто повторюваними бактеріальними інфекціями у го-мозіготних індивідуумів. В результаті дефіциту комплементу, рівень якого становить лише 10% від нормального, знижують-ся опсонизация, хемотаксис і іммунопріліпаніе, що проявляє-ся підвищеною чутливістю до інфекцій. Гуморальний і клітинний імунітет у уражених британських спанієлів осту-ється в нормі.
Одним з основних дій И К є активація плазмов-них компонентів системи комплементу і імунокомпетентних клітин. Комплемент відіграє важливу роль у виведенні ІК з орга-нізму, тому здатність ІК взаємодіяти з компонен-тами класичного або альтернативного шляху системи комплек-мента в кінцевому підсумку визначає характер запалення і ткане-вого пошкодження в організмі.
Джерелом комплементу є клітини декількох типів, включаючи тканинні макрофаги, гепатоцити, кератиноцити, клітини слизової оболонки товстої кишки, ендотеліальні клітини, по-ліморфноядерние лейкоцити. Печінка є джерелом більш ніж 90% плазмових білків, а макрофаги - основним джерелом тканинного комплементу, особливо в умовах запалення. Інтенсивність біосинтезу цих компонентів може істотно змінюватися в залежності від кількості та типу ІК, що знаходяться в циркуляції. На синтез компонентів комплементу крім ІК впливають системно діючі гормони, інтерлейкіни і биоло-гически активні сполуки.
Система комплементу грає важливу роль в процесі розчині-ня ІК. Взаємодія циркулюючого імунного комплексу (ЦМК) з системою комплементу забезпечує розчинення круп-них нерозчинних ІК до дрібних. У дослідах in vitro показано, що нерозчинні ІК стають розчинними при додаванні свіжої сироватки при 37 ° С.
Ініційована комплементом солюбілізація ІК є слід-наслідком зв'язування цих комплексів з сЗв таким чином, що процес солюбилизации ІК є СЗ-залежними. Часткове розчинення ІК відбувається і в СЗ, С4-дефіцитної сироватці, але не в сироватці при пошкодженому альтернативному шляху активації комплементу.
Компоненти альтернативного шляху активації комплементу пропердин і фактор D поряд з факторами В, СЗ і Mg 2+ також грають важливу роль в розчиненні ІК. Класичний шлях сам по собі не забезпечує розчинення, проте його активізація приво-дит до значного підвищення в крові кількості сЗв і збіль-ню ймовірності зв'язування з комплексами антиген - антитіло. Таким чином, компоненти класичного шляху підвищують ефективність активації компонентів альтернативного шляху в процесі розчинення ІК.
Найважливішим аспектом взаємодії ЦВК і системи комплементу є зміна фізико-хімічних властивостей само-го комплексу в процесі приєднання до нього різних когось тами комплементу, що призводить до збільшення ступеня ді-сперсності і зменшення агрегації комплексів.
Взаємодія ІК і системи комплементу є ключі-вим моментом у долі ЦВК, оскільки крім активації системи комплементу це взаємодія веде до можливості при-з'єднання ІК через Fc- і С-рецептори до більшості імуно-компетентних клітин, що впливає на Т-В -Взаємодія, изме-няет фагоцитарну активність клітин. Активація фагоцитарної системи призводить або до видалення комплексу з кровотоку, або сприяє тривалій циркуляції, подальшого відкладення ІК в органах і тканинах і розвитку васкулітів.
Взаємодія ІК і системи комплементу призводить до двох основних наслідків: утворення фрагментів компонентів комплементу, що володіють різнобічної біологічної актівнос-ма, і пригнічення преципитации ІК при активації по клас-сических шляху або розчинення сформувалися вже комп-цексов при визначальному участю компонентів альтернативно-го шляхи активації. У нормальній сироватці крові компоненти класичного шляху підтримують ІК в розчинній стані протягом часу, достатнього для їх елімінації мононуклеарів-пимі фагоцитами. Компоненти альтернативного шляху не спо-гобни пригнічувати преципитацию ІК, але можуть солюбілізіро-кати агрегати антиген - антитіло. Взаємодія ЦВК з систе-мій комплементу не тільки призводить до зв'язування ІК з реті-
кулоендотеліоцітамі, але і забезпечує перехід не розчиняється-мих ІК в розчинні або їх повний розпад. В процесі раство-ренію ІК визначальна роль належить компонентам аль-тернатівного шляху. Класичний шлях сам по собі не забезпечувала-ет розчинення ІК, але сприяє підвищенню ефективності цього процесу за рахунок продукції СЗ-конвертази.
Розчинені ІК не можуть фіксувати комплемент і майже повністю позбавлені спорідненості до поверхневих рецепторів раз-особистих клітин. Комплемент прискорює кліренс розчинних ІК, здійснюваний фагоцитами.
На розчинення ІК істотно впливає властивість комплексу фіксувати комплемент. ІК з деяким надлишком антигену під впливом свіжої сироватки розчиняються в повному обсязі, а ІК з великим надлишком антигену не розчиняються компонентами ні альтернативного, ні класичного шляху активації системи когось племента; ІК з надлишком антигену розчиняються компонентами тільки альтернативного шляху (GaninG et al. 1983). ІК, образо-ванні поза судинних просторів, видаляються значно мед-леннее і можуть провокувати місцеві запалення.
На закінчення можна сказати, що аномалії в системі комплек-мента сприяють розвитку імунокомплексних хвороб. Дефіцит в системі комплементу призводить до порушення зв'язку ІК - комплемент - дендритная клітина лімфатичного вузла, що, в свою чергу, впливає на імунну відповідь в цілому.
Пропердин діє, таким чином, не сам по собі, а совмест-но з іншими факторами, що містяться в крові тварин, в тому числі і з комплементом. Сама ж система комплементу со-стоїть з трьох основних частин: пропердина, іонів Mg +2. комплек-мента. Активація пропердина здійснюється СЗ-компонентом комплементу. Пропердиновий система володіє антібактеріален-ним дією відносно багатьох патогенних і умовно патогенних мікроорганізмів. Під дією пропердина инактиви-ються віруси герпесу і грипу. Показник рівня пропердина в
крові до певної міри відображає чутливість живіт-них до інфекції. Встановлено, що відбувається зниження со-тримання пропердина при туберкульозі, стрептококової ін-фекции, іонізуюче опромінення. Вилучення з сироватки кро-ві пропердина різко знижує її нейтралізує активність. Повна інактивація пропердина відбувається при нагріванні до 60 "С протягом 30 хв.
Лізоцим - фермент, що відноситься до класу гідролаз, виборчі-кові гидролизующий гликозидні зв'язку в муреин - складному біополімерів, з якого побудовані стінки бактерій. Молекулами-лярная маса лізоциму 14000. 15 000. Це стійкий білок, що не теря ющий литической здатності при нагріванні до 100 "С. Спо-ність лізоциму лизировать мікроорганізми настільки висока, що це властивість зберігається в розведенні 1. 1 000 000. Його молі -кула складається з 129 амінокислотних залишків, представлена однією поліпептидного ланцюгом, що містить 8 половинок цистину, попаритися-ве з'єднання яких утворює чотири дисульфідні зв'язки. Вони замикають спіральні ділянки поліпептидного ланцюга лізоциму. Молекула лізоциму оточена гідрофобними групами бічних Ціпі й залишків амінокислот. Головна роль в утворенні активно-го центру належить, мабуть, триптофану.
Ферментативна активність лізоциму проявляється в гідролізі 1,4-гликозидной зв'язку поліаміносахаров клітинної стінки пре-майново грампозитивнихмікроорганізмів. Абсорбі-руясь мукопептидів клітинної стінки, лізоцим розщеплює його зі звільненням N-ацетилмурамовой кислоти і N-ацетілглю-козаміна. Спотворення структури субстрату, поляризація глікозид-ної зв'язку, освіту водневої зв'язку з киснем останньої призводять спільно до розриву глюкозидной зв'язку, а навколишня вода завершує акт гідролізу. Швидкість реакції розщеплення суб-страта у різних лізоциму різна, що, ймовірно, пов'язано з раз-наявністю первинної структури різних лізоциму.
Лізоцим виявлений в різних тканинах і секретах: в сиворот-ке крові, сльозах, слині, молоці. Його максимальна кількість міститься в лейкоцитах, потім в слині і сльозах, мінімальне - в сироватці крові. Нирки денатурируют і руйнують плазмов-ний лізоцим. В плазму крові лізоцим надходить при розпаді лейкоцитів і тканин. Концентрація його залежить від співвідношення між основними продуцентами - нейтрофілами і моноцитами і функції нирок. Макрофаги вивільняють лізоцим постійно, гранулоцити - тільки при дегрануляції, тому сироватковий лізоцим може служити індикатором макрофагальной функції організму. Грунтуючись на антибактеріальних властивостях лізо-
ціма, більшість дослідників схильні розглядати його як фактор неспецифічного імунітету. Крім основного антибактеріальної дії лізоцим стимулює природний-ву резистентність організму тварини, що грає велику роль в попередженні захворювань і в успішному результаті інфекційного процесу.
Інтерферони - антивірусні агенти. Існує принаймні 14 альфа-інтерферонів, які продукуються лімфоцит-тами, а бета-інтерферон-фибробластами.
При вірусної інфекції клітини синтезують інтерферон і секретують його у міжклітинний простір, де він зв'язується з рецепторами сусідніх незаражених клітин. Пов'язаний з кліть-кой інтерферон дерепрессірует щонайменше два гена. Начі нается синтез двох ферментів:
перший - протеинкиназа значно знижує в кінцевому підсумку трансляцію мРНК;
другий - каталізує утворення короткого полімеру аде-Нілов кислоти, активує латентну ендонуклеази, що призводить до деградації мРНК як вірусу, так і господаря.
В цілому кінцевий результат дії інтерферону укладаючи-ється в освіті бар'єру з неінфікованих клітин навколо вогнища вірусної інфекції, щоб обмежити її поширення. Інтерферони відіграють велику роль в боротьбі з вірусами, але не в запобіганні вірусних інфекцій.
Система нормальних кілерів. До лімфоїдним клітинам, здатним надавати цитотоксичну дію без сенсибілізації, відносяться NK-клітини (природні кілери), які на відміну від К-клітин можуть про-являти цитотоксичну дію і під час відсутності специфічних антитіл. Биоло-ня дію NK-клітини пов'язано з контролем раннього пухлинного розвитку. NK-клітини мають цитотоксичною активністю по відношенню до різних пухлинних клітин, а також до клітин, інфікованих вірусними або мік-робном агентами. Завдяки цьому NK можуть відігравати важливу роль в стійкості організму до багатьох захворювань.
при цьому з'єднується своєї антигенної детермінантою, антіте-ло - своїм активним центром. При надлишку антигенів або анти-тел утворюються розчинні комплекси, при еквівалентному со-відношенні - нерозчинний преципітат.
Антиген, як правило, більші за молекули антитіла, тому вона може розпізнавати тільки окремі ділянки антигену-на, які називають детермінантами. Більшість антигенів має на поверхні цілий набір різних антигенних детер-мінант, кожна з яких стимулює імунну відповідь. Не всі вони однакові за активністю: одні більш імуногенність і реак-ція на них домінує в загальному відповіді. Навіть одиночна детерм-Нанта активує, як правило, різні клони клітин з поверх-ностнимі рецепторами (антитілами), які володіють різним спорідненістю до даної детермінанті. Отже, імунна від-вет на більшість антигенів є політональні. Разом з тим утворилися антитіла можуть вступати в реакцію не тільки з гомологічним антигеном, але і з родинними йому гетероло-гічної антигенами.
Реакції неспецифічного взаємодії антитіл сиворот-ки крові з антигенами виявляються в наступних формах: агглю-тінація - склеювання антигенних часток між собою; преціпі-тація - агрегація частинок з утворенням нерозчинних комп-лексов; лізис - розчинення клітин під впливом антитіл в при-присутність комплементу; цитотоксичность - загибель клітин під впливом антитіл - цитотоксинов; нейтралізація - знешкоджено-вання токсинів білкової природи; опсонізацш - посилення Фаго-цітарная активності нейтрофілів і макрофагів під впливом антитіл або комплементу.
Звичайний імунну відповідь виявляється через кілька діб після зв'язування антигену з В-лімфоцитів. Він являє со-бій інтегральну реакцію організму на антиген внаслідок складних взаємодій між клітинами різних типів.