Тромболітична терапія при їм

Попередня ◈ Наступна

Клінічний досвід використання тромболітичні препаратів в програмі лікування ГІМ починається з 1956 року, коли Кліфтон з співробітниками вперше застосували плазмин. Джонсон з колегами в 1959 році використали стрептокиназу. Є.І. Чазов зі співробітниками в 1962 році для лікування ГІМ впровадили в клінічну практику фибринолизин. При його ж активному участь був синтезований і запропонований для практичної невідкладної кардіології препарат стрептокінази фіксований на декстранами - стрептодеказа (пролонгований тромболітик), який був вперше застосований в 1983 році.

  • 5,4% - серед хворих з початком ТЛТ <30 минут от болевого синдрома;
  • 5,4% - при затримці ТЛТ на 30-60 хвилин;
  • 6,4% - при затримці ТЛТ на 60-90 хвилин;
  • 8,1% - при затримці ТЛТ більш ніж на 90 хвилин.

Введення тромболітичні препаратів в 1-а година захворювання знижує внутрішньогоспітальних летальність (протягом 35 днів) в середньому на 27%, при відстроченої тромболітичної терапії (до 7-12 годин від початку захворювання) внутрігоспітальная летальність знижується тільки на 13%. Пізня тромболітична терапія (13-24 години від розвитку ангінозного нападу) не робить позитивного впливу на показники летальності.

Механізм дії тромболітиків єдиний - активація неактивного комплексу плазміноген в активний комплекс Плазмін (природний фібринолітики). (Рис. 1).

Рис 1. Схема активації і дезактивації фібринолітичної системи крові

В даний час є дві групи тромболітичні препаратів, які поділяються за чутливості (афінності) до фібрину:

  • Перша група - не володіють спорідненістю до фібрину (Стрептокиназа, Урокіназа, АПСАК - анізолірованний плазміногену стрептокіназний комплекс), тромболітики створюють системний фібриноліз;
  • Друга група - володіють спорідненістю до фібрину (ТАП - тканинної активатор плазміногену, Альтеплаза, Проурокінази) «працюють» тільки на тромби (Рис. 2).

Мал. 2. Схема механізмів дії тромболітиків що не володіють і мають спорідненість до фібрину

Існує два методи введення тромболітичні препаратів - системний (внутрішньовенне введення) і селективний (ВНУТРІШНЬОКОРОНАРНА інфузія препарату). Дослідження, присвячені порівняльній ефективності даних методів, показали, що частота відновлення коронарного кровотоку незначно відрізняється при використанні двох режимів введення і становлять відповідно 50-70% і 60-82%.

В даний час накопичений величезний клінічний досвід використання тромболітичні препаратів в лікуванні ГІМ, в якому суворо визначені показання, протипоказання та можливі ускладнення при використанні тромболітиків.

Регуляція фібринолітичної системи контролюється комплексом взаємодії плазміногеном активаторів, плазміногену, фібрину, плазміну і α2 -антіплазміна.

Фибринолитическая система, схематично представлена ​​на малюнку 1, складається з неактивного проензиму-плазміногену, який під дією різних плазминоген-активаторів перетворюється в активну форму ензим-плазмін.

Нативний людський плазміноген (Glu-плазміноген) - подвійна ланцюжок глікопротеїну, яка в плазмі знаходиться в неактивному стан. Основна функціональна область плазміногену включає: а - високу спорідненість до фібрин-сполучною місцях (kringles) на важких ланцюжках; б - серин-гістидин-аргінін каталітичні місця на легких ланцюжках. Під час формування тромбу, плазминоген осідає на фибриновой поверхні через лізин-зв'язуючі місця.

Плазмін - серин протеаза. яка розщеплює фібрин до розчинних де-градаційний (більш дрібні фрагменти) продуктів. Природні інгібітори фібри-нолітіческой системи є на рівні плазміногенових активаторів і на рівні плазміну.

Плазміноген - одноцепочной глікопротеїн складається з 790 амінокислот, який трансформується в плазмін розщепленням ланцюжка на рівні Argo560 - Val561 пептидних сполук. Плазміногеннаяя молекула містить структури, так звані лізин сполучні місця, які Афіни до зв'язку з фібрином і прискорюють взаємодія між плазміном і фізіологічним інгібітором α2 -antiplasmin-му. Лізин-зв'язуючі місця відіграють визначальну роль в регуляції фібринолізу.

Активатори плазміногену - серин протеази з високою специфічністю для плазміногену, які гідролізують Argo560 - Val561 пептидні сполуки і формують активний ензим - плазмін.

α2 -антіплазмін - надактивний глікопротеїн серин протеазний інгібітору (Serpin), складається з 452 аміно-кислот з Arg364 - Met365 у вигляді реактивних місць, α2 -антіплазмін дуже швидко взаємодіє з плазміном створюючи неактивний фібринолітичний комплекс. Швидкий етап реакції залежить від наявності вільних лізин сполучних помсти вільних активних місць плазмінової молекули.

Інгібітор - 1 плазміногенового активатора - Serpin. складається з 379 аміно-кислот з активним місцем в області Arg364 - Met365. швидко зв'язує інгібітор ТАП урокінази зустрічається в крові в дуже низьких концентраціях, яка може різко зростати при різних патологіях з боку серцево-судинної системи (венозний тромбоемболізм, ІХС).

Все тромболітики свою дію проявляють як прямі (зокрема урокиназа) або непрямі (стрептокіназа) активатори плазміногену (Рис. 2).

В даний час, у міру вивчення дії і створення трмболітіческіх препаратів - активаторів плазміногену, вони поділяються на три покоління:

Перша генерація тромболітиків - Streptokinase, Urokinase;

Друга генерація тромболітиків - тканинної активатор плазміногену (t-PA), рекомбінантний активатор плазміногену (rt-PA);

Третя генерація тромболітиків - Reteplase (rPA) Jenecteplase (TNK - tPA) (Рис.3).

Мал. 3. Схема генерацій поколінь тромболітиків.

Стрептокиназа - неінзімний антигенний протеїн з молекулярною масою 47000 дальтон, продукується бета-гемолітичним стрептококом, і активізує побічно фибринолитическую систему. Стрептокиназа формує 1: 1 стойхіометріческій комплекс з плазміногеном, який потім переміщається до активних місцях легких ланцюжків модифікованого плазміногену і стає потенційним активатором плазміногену. Стрептокиназа не розрізняє циркулює в плазмі і осів на фібрин плазминоген, тому надає системний і на тромбі фібринолітичний ефекти. Утворився в плазмі плазмин безпосередньо нейтралізується α2 -антіплазміном. При значному зниженні (споживання) рівня α2 -антіплазміна в плазмі, плазмін проявляє свій протеолітичний ефект на різних плазмових протеїнах, включаючи фібриноген, фактори V, VII, що створює передумови для кровотечі на тлі введення стрептокінази. Напівперіод життя стрептокінази в крові приблизно становить 30 хвилин. Препарат вводиться в / в: початкова доза 100 000 ОД протягом 5-10 хвилин, потім 1 500 000 ОД на 100 мл ізотонічного розчину хлориду натрію протягом 30-60 хвилин. Слід пам'ятати, що Стрептокиназа, будучи продуктом бета-гемолітичних стрептококів, має антигенними властивостями і може викликати анафілактичні реакції (Рис. 4).

Мал. 4. Схема структури алтеплаза

Урокіназа - трипсин-подібна серинові протеаза має два глікопротеїнових ланки, з'єднаних дисульфідні містком, які активізують плазминоген безпосередньо в плазмін. Урокіназа утворюється в епітелії ниркових канальців або в ембріональних клітинних культурах нирок, не володіє антигенними властивостями. Урокіназа безпосередньо активізує плазминоген і формує плазмин шляхом розщеплення Argo560 - Val561 пептидні сполуки плазміногеновой молекули. Урокіназа також як і стрептокиназа не має фибриновой специфічності і створює локальний (на тромби) і системний фібриноліз, що сприяє розвитку кровотеч. Напівперіод життя урокінази в крові = приблизно 15 хвилин. Препарат вводиться внутрішньовенно струменевий або краплинно протягом 30-60 хвилин з розрахунку сумарної дози 1 500 000-2 000 000 ОД.

Проурокінази - одноцепочной глікопротеїн містить 411 аміно-кислот, які перетворюються в урокиназу гідролізом Lys158 - Ilel159 пептидних містків, є одноцепочной урокіназоподобним активатором плазміногену (Оцу-АП). Проурокінази має дуже низьку активність до субстратів з низькою молекулярною вагою, але має внутрішній плазминоген-активний потенціал, тому має на два порядки меншу активність ніж урокиназа.

Аністреплаза - комплекс стрептокінази і людського плазміногену, який має іншу назву - АПСАК (Ацелірованний Плазміноген Стрептокіназний Активаторний Комплекс) - утворюється внаслідок ацелірованія активних місць серина, він реактивується при фізіологічному рН внаслідок спонтанної деаціляціі (видалення ацильної групи). Його тромболітична активність проявляється тільки в присутність фібрину. АПСАК володіє більш тривалим періодом напіввиведення (більше 90 хвилин), тому може призначатися одноразово в / в болюс-но протягом 4-5 хвилин в дозі 30 ОД.

Тканинної активатор плазміногену (ТАП - Алтеплаза) - трипсин-подібна серинові протеаза, складається з 527 аміно-кислот. ТАП знаходиться в вигляді двох структурах: одноцепочной глікопротеїновими форма або двох ланцюговий протеолитическая форма, обидві форми мають однакові ферментні властивості. ТАП при відсутність фібрину проявляє мізерну плазміногеновую активність, маючи специфічну афінність до фібрину, активізує плазминоген на фибриновой поверхні фібринового згустку, т. Е. Безпосередньо на тромби, не створюючи системного фібринолізу. Період напіввиведення 5-8 хвилин. Тромболітичної ефект т-АП залежить від дози: препарат вводять внутрішньовенно болюсно 15 мг, потім 0.75 мг / кг протягом 30 хвилин. (Рис.5).

Мал. 5. Схема структури Ретіплази

Рекомбінантний тканинний активатор плазміногену (ртАП - Ретіплаза, Актилизе) - одно- або двухцепочние білкові молекули, отримані в результаті рекомбінантної технологічною обробки ДНК в культурі клітин ссавців (Рис. 3). Короткоживучий тромболітик з періодом напів-життя - 15 хвилин. Спосіб введення - двічі в / в болюсно 10 ОД з інтервалом в 30 хвилин (Рис. 6).

Мал. 6. Схема структури тенектеплази

Тенектеплаза (ТнАП) - мутантний тканинної активатор плазміногену, має високу фібрин-специфічністю. Тромболітик з періодом напіврозпаду 20 хвилин, що дозволяє вводити препарат в / в болюсно одноразово з розрахунку 0,5 мг / кг.

Тромболітична терапія показана при наявності больового синдрому більше 30 хвилин, не усувається нитропрепаратами, стійкий підйом сегмента ST, гостро виникла блокада лівої ніжки пучка Гіса, поява зубців Q, прогресування ІМ. Максимальний терапевтичний ефект (відновлення кровотоку в інфаркт-залежної коронарної артерії в 80-85% випадків) при артіфіціальной тромболізисі досягається в перші 3 години розвитку патології.

Таблиця 1. Порівняльна характеристика тромболітіческіз препаратів

При наявності стандартних показань до проведення артифициального тромболізису можна використовувати будь-який з вище перерахованих препаратів, керуючись його доступністю, вартістю та можливими побічними ефектами. Найчастіше в клінічній практиці на ранньому етапі лікування ІМ використовують стрептокиназу. як найбільш доступний і дешевий з тромболітиків препарат. Введення інших тромболітиків показано: при формуванні підвищеної чутливості або алергії до стрептокінази в результаті її введення протягом попередніх 2-х років, в цих випадках перевага віддається урокіназою або тканинний активатор плазміногену (алтеплаза).

Перед введенням тромболітиків при лікуванні ІМ призначають Аспірин в дозі 150-300 м р

Під час артфіціального тромболізису триває активне вироблення протромбіну-тромбіну, що обґрунтовує додавання до тромболітичної терапії прямих антикоагулянтів (гепарин) або інгібіторів вільного і пов'язаного з тромбом тромбіну - Гірулог (Бівалірудин) в інфузійному режимі 0,5-0,1 мг / кг / год . Нещодавно створений, шляхом деполімеризації гепарину, і впроваджений в клінічну практику антикоагулянт Вазофлюкс - низькомолекулярний інгібітр тромбіну з мо-леклярной масою от 3000 до 8000 дальтон. У дослідженнях in vivo, Вазофлюкс більш ефективний як антикоагулянт в порівнянні з НФГ і НМГ, так як він інактивує зв'язування тромбіну з фібрином і на відміну від гірудин блокує також утворення чинника Ха, що активує утворення тромбіну з протромбіну.

Протипоказання для артифициального тромболлізіса поділяються на абсолютні і відносні:

  1. В анамнезі раніше мав місце гемаррагіческій церебральний інсульт:
  2. В анамнезі наявність церебро-васкулярної патології;
  3. Наявність внутрішньочерепних новоутворень;
  4. Ішемічний інсульт в останні 3 місяці;
  5. Аневризма аорти;
  6. Гостра кровотеча або гемаррагіческій діатез;
  7. Наявність в анамнезі черепно-мозкових травм в останні 3 місяці.
  1. Контрольована артеріальна гіпертонія (САД i 180 мм рт ст, ДАТ J 110мм рт / ст);
  2. Наявність в анамнезі операцій протягом останніх 3-х місяців;
  3. вагітність;
  4. Загострення виразки шлунково-кишкового тракту;
  5. Прийом непрямих антикоагулянтів;
  6. Пункція магістральних судин (непріжімаемих) протягом останніх двох тижнів;
  7. Вказівки в анамнезі на алергічні реакції до тромболітиків.

Таким чином, при відсутності абсолютних протипоказань, артіфіціальной тромболізис показаний при всіх випадках ОКС маніфістіруемого зсувами ST сегмента, гострим розвитком різного ступеня атрио-вентрикулярной блокади або лівої ніжки пучка Гіса, розширенням області поразки міокарда і наростанням серцевої недостатності. Максимальний тромболітичної ефект (відновлення кровотоку в коронарній артерії) при введенні тромболітиків досягається тільки в терміни до 3-х годин від початку розвитку коронарної катастрофи. Розрахункова доза тромболітичні препаратів повинна бути введена внутрішньовенно протягом не більше 90 хвилин.

Інфаркт міокарда. А.М. Шилов

Схожі статті

Попередня ◈ Наступна