Тромбофілія, жіноче здоров'я
Сучасні дослідження дають підстави вважати, що спадкові тромбофілії можуть призводити до звичного невиношування вагітності. і таких ускладнень як гестоз і передчасне відшарування плаценти.
Тромбофілією називається схильність до розвитку тромбів (кров'яних згустків). Тромбофілія може бути загрозливим життя станом, якщо тромб замикає кровотік. Тромбофілія може бути спадковим порушенням, але може бути посилена і викликана зовнішніми причинами, такими як хірургічні операції, ожиріння, вагітність, використання гормональних контрацептивів, антифосфоліпідний синдром, підвищення рівня гомоцистеїну або довгий період нерухомості.
Генетичний поліморфізм не обов'язково веде до стану хвороби. Ці зміни в ДНК зберігаються в популяції. Вплив на білки, які вони кодують, може бути варіабельний, в деяких випадках навіть сприятливим. Частота виникнення різних варіантів поліморфізму змінюється від однієї популяції до іншої, відображаючи давню адаптацію до специфічних умов середовища.
Лікарі підозрюють наявність тромбофилии у пацієнтів, що мали тромбози в минулому, або у родичів яких були випадки тромбозів, інсультів, інфарктів в молодому віці (до 40 - 50 років).
Однак у багатьох людей з тромбофілією немає ніяких симптомів, або ці симптоми проходять непоміченими, оскільки тенденція до тромбофілії недостатньо сильно виражена.
До числа генних основних маркерів спадкових тромбофілії відносяться мутація метілентетрагідрофолатредуктази, лейденська мутація і мутація гена протромбіну G20210A, PAI-1.
Дослідження останніх років показали, що у пацієнток зі звичним невиношуванням вагітності частіше, ніж в популяції виявляються один або кілька генетичних маркерів тромбофілії.
Наприклад, в одному з досліджень було виявлено наявність лейденської мутації у 19% пацієнток з невиношуванням вагітності, тоді як в контрольній групі лейденська мутація була виявлена тільки у 4% жінок.
Частота гомозиготности становить близько 10-12%, а гетерозиготности - близько 40% у європейської раси. Існують значні міжрасові та міжетнічні відмінності. Найчастіше ген зустрічається у європейців, найрідше - у чорношкірих африканців, і аборигенів Австралії і Шрі-Ланки.
В Європі найменша частота мутацій виявляється у скандинавів, а найбільша - у жителів півдня (жителів Середземномор'я). Незалежно від регіону, наявність алеля 677T пов'язано з підвищенням рівня гомоцистеїну плазми, у гомозигот це підвищення виражено в набагато більшому ступені, ніж у гетерозигот.
Висока частота аллеля 677T передбачає, що носії цієї мутації могли мати певні переваги в природному відборі. Існує гіпотеза, що під час голоду зниження активності MTHFR призводить до зниження реметілірованія гомоцистеїну, і таким чином зберігає моноуглеродние радикали тетрагідрофолатного метаболізму для життєво важливого синтезу ДНК і РНК. Згідно з іншою гіпотезою, носії мутантного аллеля мають меншу ймовірність захворювання на рак товстої кишки, в результаті чого частота мутації в популяції може поступово зростати.
Мутація 677T призводить до розвитку помірної гіпергомоцистеїнемії, особливо на тлі зниження фолатного статусу. Дане взаємодія генетичної схильності і особливостей харчування призводить до підвищення ризику розвитку дефектів нервової трубки у плода. Дослідження виявили підвищену частоту виявлення алеля 677T серед матерів, батьків і дітей при виявленні дефекту нервової трубки у плода. Була виявлена кореляція частоти алеля 677T в популяції з частотою дефектів нервової трубки.
В даний час зв'язок дефектів нервової трубки у плода з гомозиготностью матері по аллелю 677T вважається доведеною. Однак не завжди розвиток дефектів нервової трубки, обумовлене низьким фолатного статусом у вагітних, пов'язане з аллелем 677T. що вказує на важливість адекватного надходження фолієвої кислоти в організм під час вагітності. Поєднання аллеля 677T з низьким фолатного статусом пов'язане з великим ризиком розвитку дефектів нервової трубки, ніж наявність кожного з цих двох чинників окремо.
Жінки з генотипом 677TT схильні до розвитку вітамінодефіцітних стану по фолієвої кислоти. У невагітних жінок, гомозиготних за даним аллели, фолатний дефіцит може виявлятися тільки в еритроцитах, а рівень фолатів в плазмі може бути не порушений. Однак під час вагітності у гомозиготних жінок відзначається зниження концентрації фолатів не тільки всередині еритроцитів, але і в плазмі крові.
Дослідження показали підвищення ризику розвитку нефропатії у вагітних з судинними захворюваннями. Це добре узгоджується з даними про вплив високих концентрацій гомоцистеїну в крові з ризиком розвитку нефропатії у вагітних. Крім того було показано, що концентрація гомоцистеїну в крові корелює з концентрацією фибронектина в клітинах, що вказує на важливу роль гомоцистеїну в розвитку ендотеліальної дисфункції при вагітності. Підвищення частоти алеля 677T було відзначено не тільки при пізній токсикоз (гестозі), але і при інших ускладненнях вагітності (відшарування плаценти, затримки росту плода, антенатальної смерті плода). Поєднання аллеля 677T з іншими факторами ризику призводить до підвищення ризику раннього викидня. Додавання фолієвої кислоти в раціон значно знижує ризик розвитку ускладнень вагітності. Профілактичне значення додавання фолієвої кислоти в раціон є особливо актуальним при наявності гіпергомоцистеїнемії.
Особливістю системи згортання крові є наявність великої кількості реакцій позитивної та негативної зворотного зв'язку. Гармонійне поєднання всього комплексу реакцій дозволяє організму ефективно впоратися з кровотечею і не допустити тромбування судин там, де кровотечі немає. Важливою ланкою антикоагуляційного каскаду є обмеження тромбоутворення активованим протеїном C.
Головний фермент коагуляції - тромбін - є одним з найзагадковіших і цікавих білків організму. Він виконує ферментну функцію, але також може грати роль сигнальної молекули, беручи участь в цілому ряді реакцій організму, пов'язаних не тільки з тромбоутворення. Як ферменту тромбін виконує дві прямо протилежні функції: освіті фібрину і зупинці фібрінообразованія. Антикоагулянтні властивості тромбін отримує, з'єднуючись з тромбомодуліном, мембранним білком ендотелію (клітин вистилки кровоносних судин). Молекула тромбіну при цьому так змінює свою конфігурацію, що стає нездатною брати участь в реакції коагуляції, але набуває властивість розщеплювати протеїн C, один з вітамін-К-залежних білків, синтезованих в печінці і постійно знаходяться в кровотоці. [У 1970-ті роки дослідники, які вивчали вітамін-К-залежні білки печінки, позначили їх буквами латинського алфавіту. Ще одним вітамін-К-залежному протеїном антикоагуляційного каскаду є кофактор активованого протеїну C протеїн S.
Активоване протеїн C є одним з головних фізіологічних антикоагулянтів, що розщеплюють активовані фактори згортання V і VIII. Однією з важливих причин тромбофилии є стійкість цих факторів до руйнівній дії APC. Такий стан називається резистентністю до APC. Головною причиною такої резистентності є лейденська мутація.
У звичайному стані у носія лейденської мутації може і не бути тромбозів. Тромбози розвиваються при наявності додаткових факторів ризику: вагітності, прийому гормональних контрацептивів, підвищення рівня гомоцистеїну, мутацій MTHFR і гена протромбіну, антифосфоліпідних антитіл. Важливо відзначити, що гомоцистеїнемії сама по собі призводить до розвитку резистентності до APC, тому таке поєднання стає особливо небезпечним. Крім того, поєднання лейденської мутації з мутацією гена протромбіну G20210A зустрічається частіше, ніж цього можна було б очікувати при випадковому розподілі. Все це вказує на важливість досить повного обстеження пацієнта при підозрі на наявність тромбофіліческіе стану.
Наявність лейденської мутації підвищує ймовірність розвитку цілого ряду ускладнень вагітності: невиношування вагітності на ранніх термінах (ризик підвищується в 3 рази), відставання розвитку плода, пізнього токсикозу (гестозу), фетоплацентарної недостатності. Найчастіше у жінок з лейденської мутацією виявляються тромбози в плаценті, що і є причиною підвищеного ризику розвитку всіх перерахованих вище ускладнень. Профілактикою розвитку цих ускладнень є призначення малих доз аспірину, починаємо ще до настання вагітності, і підшкірні ін'єкції малих доз препаратів гепарину (нефракціонованого гепарину і низькомолекулярних гепаринів). Таке лікування є безпечним для плода і дозволяє різко знизити шанси несприятливого результату вагітності.
Тромбози є одним з грізних ускладнень післяопераційного періоду. Прихильники нової генетики (геноміки) пропонують обстежити на наявність лейденської мутації всіх пацієнтів, які готуються до великих операцій (міома матки, кесарів розтин, кісти яєчників і ін.).
Лейденська мутація і фертильність
Недавнє дослідження показало, що у носіїв лейденської мутації частота успіху подсадок зародків при ЕКЗ приблизно в 2 рази вище, ніж серед пацієнток, які не є носіями даної мутації. Ці цікаві дані вказують на те, що, незважаючи на підвищену імовірність розвитку ускладнень, фертильність пацієнток з лейденської мутацією (ймовірність настання вагітності в кожному циклі) може бути вище. Це може бути одним з пояснень того, чому дана мутація так поширилася в популяції після своєї появи близько 20 тисяч років тому. Ефективне тромбування судин в місці імплантації може бути важливою умовою успіху найперших етапів взаємодії зародка зі слизовою оболонкою матки. До речі, саме тому надлишкова гипокоагуляция не рекомендується в дні підсадки ембріонів і в передбачувані дні імплантації при лікуванні порушень репродуктивної функції, пов'язаних з тромбофілією.
Мутація гена протромбіну G20210A
Ген протромбіну розташовується в одинадцятій хромосомі. Гетерозиготними носіями гена є 2-3% представників європейської раси. Гомозиготний варіант мутації є дуже рідкісною знахідкою. Серед африканців і представників монголоїдної раси дана мутація зустрічається дуже рідко. Мутація успадковується по аутосомно-домінантним типом. Це означає, що тромбофілія виникає навіть у гетерозиготного носія зміненого гена.
При виникненні тромбозів мутація G20210A часто зустрічається в поєднанні з лейденської мутацією. Дана мутація є фактором ризику всіх ускладнень, пов'язаних з лейденської мутацією (невиношування вагітності, фето-плацентарна недостатність, внутрішньоутробна загибель плода, гестози, затримка розвитку плода, відшарування плаценти).
Поліморфізм гена інгібітора активаторів плазміногену-1 (PAI-1) і ризик розвитку акушерської патології
Інгібітор активаторів плазміногену-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1, PAI-1) є основним антагоністом тканинного активатора плазміногену (Tissue Plasminogen Activator, tPA) і урокінази (uPA), які є активаторами плазміногену, що сприяють фибринолизу (розчиненню тромбу). Він належить до групи інгібіторів серинових протеаз (серпінам) і називається також Серпін-1.
Ще одним інгібітором активаторів плазміногену є PAI-2 (plasminogen activator inhibitor-2), що секретується плацентою і в значних кількостях виявляється тільки в крові вагітних жінок. Крім того, до інгібіторів активатора плазміногену відноситься протеаза нексін. Однак саме PAI-1 є головним інгібітором активаторів плазміногену в організмі.
Якщо концентрація PAI-1 в крові підвищується, зменшується активність антизсідальної системи, що призводить до підвищення ризику тромбозів.
Ген PAI-1. який називається PLANH1. знаходиться на довгому плечі сьомої хромосоми (7q21.3-q22). Головний поліморфізм гена було виявлено в промоторной (регуляторної) області та відомий як поліморфізм 4G / 5G. Аллель 5G супроводжується меншою активністю, ніж аллель 4G. Тому у носіїв алелі 4G концентрація PAI-1 вище, ніж у носіїв алелі 5G, що призводить до підвищення ризику тромбоутворення, а під час вагітності - до підвищення ризиків порушення функції плаценти і невиношування вагітності.
Виявилося також, що варіант 4G / 4G привертає не тільки до підвищення ризику тромбозів, але і до ожиріння і підвищенню рівня холестерину. Гальмування фібринолізу у таких людей призводить до значного ризику летальності в результаті септичних інфекцій, зокрема, менінгококової інфекції у дітей. Оскільки багато ускладнення вагітності, зокрема, пізній токсикоз (гестоз) супроводжуються тромбозом спіральних артерій, що постачають плаценту, з'ясувалося, що ризик гестозу у жінок, які є носіями варіанти 5G / 4G приблизно в 2 рази вище, ніж у жінок-носії варіанту 5G / 5G , а у жінок-носії варіанту 4G / 4G ризик гестозу був в 2 рази вище, ніж при варіанті 5G / 4G. Ось чому дослідження поліморфізму 5G / 4G стало обов'язковою складовою частиною обстеження при наявності в анамнезі ускладнень перебігу вагітності (зупинки розвитку на малих термінах, важкі гестози, внутрішньоутробна смерть плоду, гіпотрофія і затримка внутрішньоутробного розвитку, хронічна внутрішньоутробна гіпоксія плода, передчасне дозрівання плаценти).
Дослідження поліморфізму гена PAI-1 важливо проводити і при підготовці до ЕКЗ, оскільки потужна гормональна терапія і величезні цифри естрогенів, які супроводжують схеми ЕКО є фактором, що підвищують ризик тромбозів в місці імплантації та ранньої плацентації.
У разі важкого перебігу інфекцій періоду новонародженості при підготовці до наступної вагітності може знадобитися визначення генотипу чоловіка для прогнозування ризику повторення ситуації і прийняття відповідних профілактичних заходів.
Призначення спеціальної профілактики під час вагітності (низькодозований ацетілсаліцілловая кислота і малі дози препаратів гепарину) дозволяє практично повністю усунути ризик ускладнень вагітності у жінок з генотипами 4G / 4G і 5G / 4G.
Тромбофіліческіе стану (антифосфоліпідний синдром, гіпергомоцистеїнемія, мутації генів MTHFR, V фактора і протромбіну) є однією з важливих причин невиношування вагітності та фето-плацентарної недостатності.
Поза вагітністю дані стану можуть бути причиною тромботичних ускладнень гормональних контрацептивів і хірургічних операцій.
Рекомендується проводити молекулярно-генетичне обстеження в наступних випадках:
- при наявності в минулому двох і більше зупинок розвитку плода на ранніх термінах вагітності;
- при наявності в минулому важких ускладнень вагітності (важких форм пізнього токсикозу. внутрішньоутробної загибелі плоду, затримки розвитку плода);
- при наявності родичів з тромботическими ускладненнями у віці до 50 років (тромбози глибоких вен, тромбоемболія легеневої артерії, інсульт, інфаркт міокарда, раптова смерть);
- при кількох невдалих спробах ЕКЗ;
- при виявленні підвищення рівня антифосфоліпідних антитіл і / або підвищення рівня гомоцистеїну;
- при плануванні гінекологічних операцій;
- при плануванні гормональної контрацепції.
Пологи. Ліки від болю. епідуральна анестезія