Трансформація клітин в пухлинні
Трансформація клітин в пухлинні. Онкогени. Онкосупрессори.
Незважаючи на велику кількість канцерогенних агентів і різноманітність клінічних форм пухлинного росту очевидно, що на рівні клітини відбувається загальне закономірна зміна - трансформація нормальної генетичної програми в програму формування пухлинного атипизма.
В основі пухлинної трансформації лежать стійкі зміни ДНК. При цьому програма пухлинного росту стає фрагментом загальної реалізованої кліткою програми, закодованої в її геномі.
Єдиний кінцевий результат дії канцерогенів різної природи (хімічної, біологічної, фізичної) на клітини і як результат - їх пухлинна трансформація, забезпечується порушенням взаємодії в клітинному геномі онкогенов і антионкогенов. Стимуляція канцерогенними агентами експресії онкогенів і / або депресія антионкогенов і забезпечує пухлинну трансформацію клітин.
Вірусні онкогени і контролюючі клітинний цикл і проліферацію клітинні гени мають як схожість, так і важливі відмінності. У зв'язку з цим говорять про протоонкогенах і онкогенах.
Протоонкоген - ген нормального генома людини; бере участь в регуляції проліферації клітин. Продукти експресії протоонкогенов в багатьох випадках важливі для нормального диференціювання клітин і міжклітинних взаємодій. В результаті соматичних мутацій протоонкоген може стати онкогенним. В цьому випадку до імені протоонкогена може бути додана приставка с- (від cellular - клітинний), вірусні гомологи маркують приставкою v- (від viral - вірусний).
• Онкоген - один з генів, в звичайних умовах (тобто в якості протоонкогена) кодує білок, що забезпечує проліферацію та диференціювання клітинних популяцій (протеїнкінази, ГТФази, ядерні білки, фактори росту). Так, ген з-еrb В кодує рецептор фактора росту епідермісу, а ген еrb А - рецептор стероїдних гормонів. У пухлинних ДНК-вірусів онкогени кодують нормальні вірусні білки; онкогени, однак, можуть спровокувати - в разі їх мутацій або активації ретровирусами - злоякісний ріст. Ідентифіковано безліч онкогенов (наприклад, ras [пухлини сечового міхура]); р53, мутантний ген хромосоми 17 (нормально бере участь у репарації викликаних ультрафіолетом генних дефектів). Мутації р53 відповідальні за розвиток раку молочної залози, шийки матки, яєчника, легені; RET важливий для морфогенетичних процесів в ембріогенезі, експресується в озлокачествлённих С-клітинах (продукують кальцитонін) щитовидної залози, клітинах феохромоцитом-ми. Малігнізуються ефекти онкогенов можуть бути посилені ретровирусами, так званими стрибучими генами, мутаціями.
• Онкогени знайдені в деяких ДНКових пухлинних віруси. Вони необхідні для реплікації вірусу (трансформуючий ген).
• До онкогенних відносяться також гени вірусу або ретровірусу, що викликають злоякісне переродження клітини-господаря, але необов'язкові для реплікації вірусу.
Онкосупрессори
Трансформовані (пухлинні) клітини діляться безконтрольно і необмежено довго. Онкосупрессори, або антіонкогени (наприклад, білок р53) гальмують їх проліферацію.
Білок р53 - один з найважливіших регуляторів клітинного циклу. Цей білок специфічно зв'язується з ДНК і пригнічує ріст клітин в фазі G1
Білок р27 зв'язується з циклінів і білками Cdk (від англ. Cyclin dependent protein kinase циклин-залежна протеинкиназа) і блокує входження клітини в S-фазу циклу. Визначення р27 використовують при діагностиці раку молочної залози. Зниження рівня р27 є прогностично несприятливою ознакою.