Тетрацикліну гідрохлорид (tetracyclini hydrochloridum)
Тетрацикліну гідрохлорид є сіллю тетрацикліну підстави, що виділяється грибами Streptornyces aureofaciens.
(В даний час не виробляють хлортетрациклин (як більш токсичний), а також препарати окситетрациклина (террамицин), що не мають особливих переваг в порівнянні з тетрацикліну гідрохлоридом.)
Це жовтий кристалічний порошок гіркуватого смаку, добре розчинний у воді. У сухому стані він стійкий, але в водних розчинах, особливо мають нейтральну або основну реакцію, швидко розкладається, мутніє і втрачає антимікробну активність. При нагріванні розчини розкладаються, тому їх не можна стерилізувати нагріванням. Розчини для парентерального введення повинні застосовуватися безпосередньо після їх приготування. Антибіотик руйнується кислотами, підставами, окислювачами, солями кальцію, магнію і особливо важких металів. Несумісний зі стрептоміцином, оскільки їх поєднання має підвищену токсичністю і може викликати жирове переродження печінки. Тетрацикліну гідрохлорид стійкий до дії шлункового соку і травних ферментів. Зважаючи на це та місцевого дратівної тканини дії, призначають парентерально і всередину через рот, рідше - ректально.
Тетрацикліну гідрохлорид (як і напівсинтетичні його похідні) має широкий спектр антимікробної дії, що охоплює багато видів грампозитивних та грамнегативних бактерій, спірохети, лептоспіри, рикетсії, багато штамів мікоплазм, хламідії і деяких найпростіших (амеби, трихомонади, кокцидии і ін.). Стійкі мікобактерії туберкульозу, багато штамів синьогнійної палички і протея, гриби, віруси.
Чутливі патогенний стафілокок, стрептокок і інші коки, різні ентеробактерії, бруцели, лістерії, пастерелли, збудники газової гангрени, сибірської виразки, дифтерії, коклюшу, холери, гемофільна паличка інфлюенци, актиноміцети. Хоча стійкість до нього розвивається порівняно повільно, але серед. бактерій чутливих видів, особливо стафілокока, шигел, ешерихій і клебсієл, в даний час спостерігається значна кількість (80-90%) стійких до тетрацикліну штамів. Це значно зменшує їх ефективність в даний час, а отже, і застосування. Між різними, тетрациклінами відзначається перехресна стійкість (але не до решти хіміотерапевтичних препаратів).
На чутливі мікроорганізми має бактеріостатичну дію, бактерицидну відзначається тільки при концентраціях, в 50-100 разів перевищують концентрації бактериостатические.
Механізм дії тетрацикліну гідрохлорідаблізок до дії левоміцетину і зводиться до гальмування синтезу білка в мікробних клітинах. При слабокислою реакції його активність дещо зростає.
Тетрацикліну гідрохлорид швидко всмоктується в травному каналі, переважно в тонких кишках, менше в товстих, проте не повністю: до 15% виділяється з випорожненнями. Іони кальцію, магнію, заліза і алюмінію, різні антациди, а також молоко і молочні продукти дещо зменшують всмоктування в результаті утворення нерозчинних хелатних сполук. Молоко і молочні продукти зменшують кількість і тяжкість іноді спостерігаються диспепсичні явищ. Наявність в кишках їжі також послаблює всмоктування тетрацикліну.
У новонароджених тетрациклін виділяється значно слабкіше, ніж у дітей старших вікових груп. Велика частина піддається в організмі інактивованої і виділяється в неактивному стані. Вираженим кумулятивним дією не володіє, але в деяких органах може накопичуватися, особливо в кістковій тканині і печінці, в меншій мірі в нирках і легенях.
Побічна дія. Найчастіше спостерігаються диспепсичні явища: відсутність апетиту, нудота, блювота, пронос і ін. Вони не тільки викликаються прямим токсичним (дратівливим) дією на слизові оболонки шлунка і кишок, але пов'язані і ферментативної недостатністю в травному каналі, що спостерігається майже у всіх хворих, які отримують цей препарат. Зменшується кількість протеолітичних та інших травних ферментів, часто відзначається зниження секреції шлунка, підшлункової залози, печінки. Тетрацикліну гідрохлорид викликає зменшення всмоктування в кишках жирів, вуглеводів і деяких інших речовин. Іноді відзначається погіршення загального самопочуття хворих і знижується загальна кількість білка в крові. Розвиток кишкового дисбактеріозу підсилює диспепсичні розлади.
З інших токсичних явленійотмечаются різні порушення функції печінки, які частіше спостерігаються при парентеральному застосуванні тетрацикліну гідрохлориду, особливо при порушенні функції нирок, при призначенні завищених доз і тривалому застосуванні, а також при попередніх захворюваннях печінки. Клінічно відзначаються нудота, блювота, лихоманка, жовтяниця, нерідко билирубинемия, підвищення вмісту в крові трансаміназ і лужної фосфатази, збільшення протромбінового індексу, явища ацидозу і навіть печінкової коми, іноді закінчується смертю. Ці ускладнення частіше відзначаються у вагітних, дітей раннього віку та осіб старше 60 років, особливо при введенні більш токсичного хлортетрациклина. Після скасування антибіотика всі ці симптоми можуть поступово припинитися, але іноді зберігаються протягом декількох місяців. Часто вони виявляються тільки субклинически, тому залишаються нерозпізнаними. Описані ускладнення пов'язані з накопиченням тетрацикліну гідрохлориду в клітинах печінки, де він надає безпосередню токсичну дію, пригнічуючи різні ферментні системи цього органу.
Патоморфологически в важких випадках спостерігаються жирове переродження печінки, вогнища некрозу і крововиливу в підшлункову залозу і слизових оболонках, серозні випоти в порожнинах, виражена дегенерація клітин печінки і епітелію канальців нефрона. Лікування в основному симптоматичне.
Тетрацикліну гідрохлорид з вичерпаним терміном придатності або зберігався при підвищеній вологості і температурі може надавати нефротоксична дія, що пояснюється впливом деяких продуктів його розпаду. Клінічно ці ускладнення на-поминають синдром Фанконі (слабкість, лихоманка, нудота, блювота, явища ацидозу). У сечі з'являється білок, глюкоза. Нерідко одночасно виникають порушення функції печінки. Спостерігаються втрата свідомості і парези кінцівок. Іноді ці явища закан-чиваются смертю. Все це пояснюється токсичною дією, що сприяє появі запальних процесів в епітелії канальців нефрона і порушення їх реабсорбційну діяльності. Рідкісні випадки нефротоксичних ускладнень з симптомами недостатності нирок, пієлонефриту, олігурії та інших викликаються і розклалися препаратом тетрацикліну гідрохлориду. Ці ускладнення пов'язані з дозуванням препарату, тривалістю його застосування і попереднім порушенням функції нирок. Вони мають змішану токсико-алергічну етіологію.
Спостерігаються зміни зубів у дітей з появою жовтого забарвлення, порушень цілості емалі, руйнування зубних альвеол, що викликаються тетрацикліну гідрохлоридом (переважно молочних, але іноді і постійних зубів). Колір змінених ділянок зубів коливається від світло-жовтого до коричневого, що відзначається і в уражених ділянках кісток. Іноді зміни зубів у дитини з'являються в результаті застосування антибіотика матір'ю в період вагітності (особливо з п'ятого місяця) або годування груддю. Зміни зубів, а також нігтів пов'язані з тривалістю застосування тетрацикліну гідрохлориду та великими його дозами. Під впливом світла жовте забарвлення зубів може поступово перейти в буре.
Жовте забарвлення і інші патологічні зміни спостерігаються і в зростаючих кістках у зв'язку з накопиченням в них тетрацикліну. У новонароджених застосування тетрацикліну гідрохлориду їх матерями під час вагітності нерідко призводить до уповільнення зростання деяких кісток, найчастіше великогомілкової і малогомілкової. Затримка тетрацикліну гідрохлориду в кістковій тканині пояснюється значним спорідненістю з нею, пов'язаних з утворенням хелатних сполук з фосфатом кальцію кісток, що відбувається тільки в молодих, активно зростаючих кістках і зубах, а також в свіжих кісткових мозолях після переломів. У нормальних кістках дорослих препарат виявляється в значно менших кількостях.
Затримка росту кісток, а також їх кальцифікація визначені і в дослідах на тваринах. У новонароджених дітей і тварин тетрациклін навіть в терапевтичних дозах значно послаблює ріст кісток, хоча припинення його застосування швидко нормалізує їх розвиток. Відомі окремі спостереження деякого тератогенного дії цього антибіотика. На розвиток зубів і кісток у дітей старшого віку і у дорослих він практично негативного ефекту не чинить.
Зв'язування тетрацикліну гідрохлориду з білками кришталика може сприяти розвитку катаракти.
У деяких випадках в результаті застосування тетрацикліну розвивається підвищена чутливість шкіри до дії сонячного світла, що має Фототоксичні характер. Ця побічна дія полягає в появі фотодерматиту на відкритих місцях тіла в перші сонячні дні після закінчення курсу тетраціклінотерапіі. Фотодерматит в основному відзначається у дітей до 15 років і при введенні великих доз антибіотика, але може виникати не відразу після закінчення курсу лікування тетрацикліном, а через кілька місяців, найчастіше навесні і влітку, після відвідування пляжу. На обличчі, тильних поверхнях кистей і передпліч з'являється свербіж шкіри, іноді сильний і завзятий, набряк і гіперемія шкіри, що нагадує сонячні опіки, а також еритематозна і навіть бульозний висип, пустули, потім лущення шкіри на уражених місцях. Після одужання може залишитися коричнева пігментація. Іноді одночасно спостерігається фотооніхоліз і навіть випадання нігтів. Цим змінам іноді передує біль в дистальних фалангах пальців. Такі побічні явища, можливо, пов'язані з особливою формою алергії (фотосенсибілізація).
Нейротоксические явища після прийому великих доз тетрацикліну гідрохлориду, що супроводжуються збудженням, запамороченням, зоровими і слуховими галюцинаціями, дуже рідкісні. Доведено можливість токсичної дії на серце, що пояснюється коронаросужівающім дією, а можливо, і порушеннями процесів обміну в серцевому м'язі.
Лікування в основному симптоматичне, важкі випадки часто слабо піддаються лікуванню. Необхідна швидка відміна антибіотика і заміна його (при необхідності) хіміотерапевтичних препаратів з інших груп. При появі фототоксичних явищ хворого оберігають від сонячних і ультрафіолетових променів, а при важких формах включають в лікування кортикостероїдні гормони.
При диспепсичних ускладненнях можна використовувати метод Т. А. Савельєвої і В. А. Ленартович (1961): за 3-5 хв до прийому тетрацикліну гідрохлориду хворий випиває столову ложку 0,5-1% розчину новокаїну. Тетрациклін приймають тільки після їжі, запиваючи молоком або іншою рідиною (по склянці на прийом) з антацидними засобами (натрію гідрокарбонат або натрію цитрат, альмагель та ін.). Ефективно ректальне введення тетрацикліну гідрохлориду, що зазвичай попереджає диспепсичні ускладнення.
Порівняно рідко відзначаються алергічні ускладнення: гіперемія і набряк обличчя, глотки і інших органів, синдром сироваткової хвороби і т. Д. Анафілактичний шок спостерігається виключно рідко (в порівнянні з антибіотиками пеніцилінової групи). Тому шкірні проби при лікуванні тетрацикліном не застосовують, тим більше що він легко викликає значне місцеве роздратування, а це може бути прийнято за позитивну реакцію.
Тетрацикліну гідрохлорид застосовують при різних інфекційних процесах. зокрема хірургічних (включаючи остеомієліт і остеит), кишкових (бактеріальна дизентерія, коліентеріт, і ін.), при пневмонії, хронічному бронхіті та інших запальних процесах в органах дихання, сечових і жовчних шляхах, при бруцельозі, туляремії, поворотному і висипний тиф, лихоманці Ку та інших рикетсіозах, газової гангрени, кашлюку (переважно в початковій його стадії), гонореї (особливо пеніцілліноустойчівой), актиномикозе і деяких інших інфекціях, а також для санації дифтерійних бактерієносіїв (дітям старше 8 років). Підкислення сечі збільшує його активність при захворюваннях сечових органів. Не слід застосовувати тетрацикліну гідрохлорид тривало або в підвищених дозах. Обов'язковою при його призначенні, з огляду на масового за останні роки поширення стійких штамів збудників, є попереднє лабораторне визначення тетрацікліночувствітельності виділених у хворих культур. А під час лікування необхідно стежити за можливою появою у хворого таких стійких збудників (іноді в результаті внутрішньолікарняної інфекції та інших екзогенних причин).
У ряді випадків виправдано комбіноване його застосування з різними хіміотерапевтичними препаратами, показаними для даного хворого. Є фіксовані заводського виготовлення комбіновані препарати (олететрін, ерициклін і ін.).
Найчастіше тетрацикліну гідрохлорид призначають всередину через рот.
Дозування. Дорослим призначають по 0,2-0,25 г на прийом 4-5 разів на добу, добова доза 1 г; тяжкохворим - по 0,5 г на прийом, по 1,5-2 г на добу. Дітям старше 8 років добову дозу встановлюють з розрахунку 20-25 мг / кг, розділивши на 3-4 прийоми. Курс лікування 5-7 (до 70) днів. При необхідності зміни лікування можна і раніше перейти на інші показання препарати і їх поєднання (з інших груп). При ректальному введенні доза вище на 50%. Одночасно з тетрацикліну гідрохлоридом бажано призначати різні вітаміни групи В.
Місцево препарат застосовують у формі мазей. У гнійні вогнища мазь закладають на 12-24 год. Очні мазі готують з дитетрациклин (похідне тетрацикліну, що характеризується тривалою дією). Їх закладають за нижню повіку 4-5 разів на добу, при трахомі - протягом 3 місяців і більше.
Протипоказання. при підвищеній чутливості до антибіотиків тетрациклінової групи, вагітності, годуванні груддю, дітям до 8 років, при захворюваннях нирок і печінки зі значним порушенням їх функції, мікозах, особливо при кандидозі. Обережність потрібна при лейкозі і алергічних захворюваннях. Рибофлавін здатний інактивувати тетрациклін, тому їх не слід застосовувати спільно, особливо в одному шприці. Ректально препарат не слід застосовувати при геморої і деяких інших захворюваннях прямої кишки.
Форма випуску. у флаконах по 0,1 г, в таблетках, покритих оболонкою, по 0,1 і 0,25 г, а також в капсулах по 0,25 г. Таблетки випускають в упаковці по 10 і по 25 штук; капсули - по 20 штук.
Випускають також мазі, що застосовуються при захворюваннях очей і шкіри.
Зберігання: в сухому, захищеному від світла місці при кімнатній температурі.