Специфічна імунотерапія атопічних захворювань, Горячкіна л

Професор Н.Г. Астаф'єва

Саратовський медичний університет

А нтігенспеціфіческая імунопрофілактика вперше описана А.М. Безредка, як стан, який розвивається у тварин шляхом повторних ін'єкцій поступово підвищуються сублетальлними доз антигену; їм же запропоновано дробове введення чужорідної лікувальної сироватки, як спосіб зниження чутливості організму людини.

У практичній алергології імунотерапія алергенами була вперше використана в 1911 р Нуном і Фріменом при пилкової алергії, при астмі - Кауфілдом в 1921 р ВУкаіни розвиток методів гіпосенсибілізації пов'язано з ім'ям академіка А.Д. Адо і його школи, організацією науково-дослідної алергологічної лабораторії (Ніал АМН СРСР).

Специфічна імунотерапія алергенами (СІТ) - це застосування алергенної вакцини в поступово підвищуються дозах для досягнення ремісії хвороби або зменшення вираженості симптомів захворювання. Специфічна імунотерапія алергенами є ефективним методом лікування хворих на алергічний риніт / кон'юнктивітом, алергічною астмою і алергічними реакціями на укусу комах.

Специфічна імунотерапія алергенами (СІТ)

Лікування алергічних захворювань включає елімінацію алергенів, фармакотерапію, специфічну імунотерапію алергенами та навчання хворих. При показаннях імунотерапія повинна бути використана в поєднанні з фармакотерапії для досягнення безсимптомного стану хворого, наскільки це є можливим.

Імунотерапія алергенами показана хворим, у яких доведено присутність специфічних IgЕ-антитіл до клінічно значущих алергенів. Призначення імунотерапії алергенами залежить від ефективності фармакотерапії, від виду і кількості препаратів, необхідних для контролю над симптомами, і від можливості ефективної елімінації алергенів.

Ефективність імунотерапії специфічна для застосовуваних алергенів. ЗВТ проводиться тільки етіологічно значущим алергеном.

Алергологи-імунологи повинні знати місцеву та регіональну аеробіологіі і впливу на хворого в умовах будинку і роботи.

Якість алергенної вакцини має вирішальне значення як для діагностики, так і для лікування. По можливості для імунотерапії алергенами повинні бути використані стандартизовані вакцини з відомою силою дії і з урахуванням терміну придатності.

Застосування стандартизованих вакцин з відомими характеристиками дозволяє визначити оптимальну підтримуючу дозу в межах 5-20 (g основного алергену в кожній ін'єкції для певної кількості основних алергенів.

Основною небезпекою імунотерапії алергенами є анафілактичні реакції. Отже, імунотерапія алергенами повинна проводитись під безпосереднім наглядом алерголога-імунолога, який може розпізнати ранні симптоми і ознаки анафілактичної реакції і призначити відповідну невідкладну терапію.

Аллергенспеціфіческіх зниження імунної відповіді досягається шляхом введення хворому причинно-значущої алергенної вакцини (алергенів).

Алергенні вакцини (терапевтичні вакцини для алергічних захворювань) представляють собою очищені водно-сольові екстракти алергенів або виділені з них окремі алергенні компоненти. Відповідно до вимог Європейської фармакопейної конвенції, позицією ВООЗ та Комітету з стандартизації алергенів при Міжнародному Союзі імунологічних товариств терапевтичні вакцини для алергічних захворювань стандартизуються за своєю біологічною активності (міжнародні одиниці - МО). З метою контролю якості алергенів для лікування використовуються міжнародні стандарти або внутрішні референс-препарати (in house reference - IHR). Стандартизація алергенної активності заснована на тестах in vitro. що визначають IgE відповідь, і на тестах in vivo - шкірні проби з урахуванням гістамінових еквівалента.

Для дозування лікувальних доз застосовують одиниці NOON (обсяг АГ, який екстрагують з 1 мкг пилку), загального (TNU) або білкового азоту (PNU). 1 PNU дорівнює 0,00001 мг білкового азоту в 1 мл. Орієнтовна еквівалентність: 1 PNU = 2,6 TNU = 2 од. NOON. З метою посилення імуногенних властивостей лікувальних вакцин для лікування алергічних захворювань використовують алергени пролонгованої дії з використанням природних і синтетичних носіїв, депоновані на L-тирозин, гідроксиду алюмінію; аллергоіди (алергени, модифіковані полімеризацією формальдегідом, глутаровий альдегідом та ін.). В останні роки для проведення специфічної вакцинації використовують кон'югати очищених алергенів з синтетичними високомолекулярними носіями (наприклад, полиоксидонием - Р.В. Петров та співавт.), Сукцінілірованние (оброблені янтарною кислотою) і підсилювати ферментами (В-глюкоуронідазой) препарати; вивчаються можливості застосування алерген-IgG-містять комплексів, IgE-зв'язуючих алергенних гаптенов, Fab-фрагментів моноклональних анти-IgE-антитіл, фрагментів молекул алергенів, які зберігали Т-клітинні епітопи (використання десенсибілізації, потенційований ферментом - enzyme-potentiated desensitization - EPD).

Механізми ЗВТ (імунотерапії алергенами) досить складні і продовжують уточнюватися. Більшість дослідників пов'язують ефект ЗВТ із збільшенням концентрації IgG4. IgG1 і зменшенням синтезу IgE.

Відповідно до сучасних уявлень продукція IgE або IgG при імунній відповіді визначається хелперно Т-лімфоцитами (Th або CD4 + лімфоцити), які в результаті розпізнавання антигену можуть диференціюватися з Th-0 у Th-клітини 1 типу або 2 типу. Th-1 опосередкований варіант відповіді призводить до продукції IgG-антитіл. Цитокіни Th-1 (інтерлейкін-2 та інтерферон) сприяють диференціювання Th-0 у Th-1 і пригнічують утворення Th-2. При атопії спостерігається переважна диференціювання проліферуючих Th-0 лімфоцитів в Th-2. Th-2 клітини беруть участь в запуску і підтримці продукції IgE-антитіл. Th-2, огрядні клітини, еозинофіли за допомогою подібного профілю цитокінів (IL-4, IL-5, IL-13), мембранозв'язаних молекул (gp 39) і секретується В-лімфоцитами IgE-антитіл створюють мережу взаємоспрямованих позитивних сигналів, що підтримують алергічне запалення . Цитокіни Th-2 (IL-4, IL-13, IL-5) сприяють диференціювання Th-2 і пригнічують Th-1.

Способи застосування ЗВТ

ЗВТ проводять препаратами алергенів тільки в алергологічних кабінетах під наглядом лікаря-алерголога. Залежно від способу введення алергену розрізняють підшкірний, внутрішньошкірної, аплікаційний метод і метод шкірних квадратів; оральну, сублингвальную, інтраназально, кон'юнктивальну, інгаляційну ЗВТ. Залежно від тривалості курсів - цілорічну, передсезонну, сезонну ЗВТ. Вибір методу (передсезонна, сезонна, цілорічна) визначається етіологією алергічного захворювання.

При побутової алергії проводять цілорічне лікування. Ін'єкцію побутового алергену роблять зазвичай 2 рази на тиждень до досягнення оптимальної дози, а потім переходять на підтримуючу терапію, при якій цю дозу алергену вводять 1 раз в 10-14 днів протягом 3-5 років.

Передсезонну ЗВТ використовують переважно при полінозу і завжди при алергічних реакціях на укуси комах. Цілорічне введення пилкових алергенів (зі зменшенням дози алергену в період полінації) дає найкращий клінічний ефект.

Існують методи прискореної ЗВТ. наприклад:

короткострокова імунотерапія
прискорена ЗВТ з п / к введенням алергену 2-3 рази на день
блискавичний (rush) метод - вся доза алергену вводиться в 3 дня п / к в рівних дозах через 3 години з адреналіном
шок-метод - курсова доза алергену вводиться протягом доби п / к через 2 години (рівні дози з адреналіном).

Останні два методи вУкаіни не застосовуються.

Для зменшення антигенного навантаження на період СІТ рекомендуються заходи, спрямовані на елімінацію алергену (очищення повітря), виключення неспецифічних подразників (паління активне і пасивне, дратівливі запахи і т.п.).

ЗВТ можна поєднувати з базисної та симптоматичною терапією алергічних захворювань (антигістамінні препарати, кромогліцієвої, недокроміл, інгаляційні глюкокортикоїди, b 2 агоністи, холінолітики, метилксантини).

Особи, які отримують ЗВТ, можуть бути вакциновані за епідеміологічними показниками АДС-М, АДС, протівополіомієлітной вакциною через 2-4 тижні після чергової дози алергену з подальшим продовженням ЗВТ через 4-5 тижнів після вакцинації в дозі, що передує профілактичної щеплення. Шкірні проби можуть бути поставлені за 10-15 днів до або через 1,5-2 міс після введення вакцинних протиінфекційних препаратів.

Показання до ЗВТ

• Неможливість припинення контакту хворого з алергеном

Чітке підтвердження ролі алергену (пилок рослин, побутові алергени, кліщі домашнього пилу, отрута перетинчастокрилих, гриби, бактерії)
Підтвердження IgE-залежного механізму сенсибілізації
Обмежений спектр причинно-значущих алергенів (не більше 3)
Вік від 5 до 50 років.

ЗВТ проводиться при полінозі, атопічний формі бронхіальної астми, алергічного риніту, кон'юнктивіті, інсектної алергії в фазу ремісії.

При лікарської алергії ЗВТ призначається вкрай рідко, в тих випадках, коли препарат життєво необхідний хворому (наприклад, інсулін при цукровому діабеті). При харчової алергії - коли виняток харчового алергену веде до важких наслідків (наприклад, молоко у дітей). При епідермальній алергії ЗВТ показана в тих випадках, коли виключення контакту з твариною пов'язано зі зміною професії (зоотехніки, ветеринари, лаборанти тощо) або важкою психологічною травмою при розставанні з твариною.

Низька індивідуальна мотивація пацієнта, велика тривалість алергічного захворювання (після 6 місяців безперервного загострення або 2 сезонів пилкової алергії ефективність знижується), вік старше 50 років; значні вентиляційні порушення (показники нижче 70% від належних величин); клінічні прояви у вигляді хронічної кропив'янки, атопічного дерматиту; сенсибілізація до харчових, лікарських, хімічних алергенів; одночасне використання в курсі ЗВТ чотирьох і більше алергенів. Тривалість лікування і велике число ін'єкцій обмежують свободу переміщення пацієнта в період лікування.

Протипоказання до проведення ЗВТ

Загострення основного алергічного захворювання, наявність виражених ускладнень основного алергічного процесу (емфізема легенів, пневмосклероз), легеневе серце з явищами хронічної дихальної або серцевої недостатності, вагітність, пухлини, хронічні інфекції в стадії загострення (туберкульоз, бруцельоз, сифіліс та ін.), Аутоімунні захворювання (ревматизм у фазі загострення, колагенози і т.д.), важкі захворювання внутрішніх органів, нервової та ендокринної систем з порушенням їх функцій (наприклад, виразкова хвороба шлунка та венадцатіперстной кишки, панкреатит, гепатит, цироз печінки, гломерулонефрит, декомпенсований цукровий діабет, облітеруючий ендартеріїт, розсіяний склероз), психічні захворювання у фазі загострення, гострі інфекційні захворювання, захворювання крові.

Розрізняють місцеві і загальні побічні реакції. Загальні побічні реакції зазвичай пов'язані з порушенням правил проведення ЗВТ: перевищення дози алергену, проведення лікування ненавчених персоналом, неправильна техніка введення алергену, попадання алергену безпосередньо в судину, введення алерговакцини на тлі недіагностованою інтеркурентних інфекції, відсутність контролю за життєво важливими показниками перед вакцинацією (АД , пульс, фоновий рівень піку експіраторного потоку).

Загальні реакції можуть бути конституціональними і системними. Останні розвиваються через 10-40 хвилин після ін'єкції алергену і проявляються симптомами різного ступеня тяжкості: від помірно виражених кашлю, чхання, головний біль, кропив'янки, набряку обличчя до синдромних реакції з боку шокових органів - кон'юнктивіту, риніту, нападу бронхіальної астми. Частота загальних реакцій коливається від 0,1 до 21%. Конституціональна реакція може проявлятися анафілактичним шоком. У ряді клінік при курсах ЗВТ випадки системних анафілактичних реакцій рідкісні (в Сумиском алергоцентрі на 146 010 ін'єкцій 1 анафілактичний шок - 0,0007%) або не зареєстровані (алергологічні кабінети Москви, алергологічне відділення Національного університетського госпіталю в Копенгагені).

Летальні випадки при правильному проведенні СІТ - казуїстика. Але в Великобританії, де ЗВТ проводили лікарі загальної практики, а не алергологи, з 1957 по 1986 р.р. описано 26 летальних випадків внаслідок ЗВТ. Наступ летальних випадків пов'язано з несвоєчасним початком антианафилактической заходів, відсутністю протишокової набору.

Місцеві побічні реакції виражаються освітою на місці ін'єкції набряку, іноді великого, безболісного, з явищами легкого свербежу та гіперемії. Небезпеки для пацієнта не уявляють, проходять самостійно під дією антигістамінних засобів та / або локальних глюкокортикостероїдів протягом декількох годин. Частота виникнення - 25-35% (А.Д. Адо).

Необхідна ретельна реєстрація місцевих реакцій для прийняття рішення про повторення дози алергену до зникнення місцевої реакції.

Принципи профілактики ускладнень:

розвиток і забезпечення високого комплайнса, взаєморозуміння і співпраці між лікарем і пацієнтом;
отримання інформованої згоди пацієнта на ЗВТ з дотриманням раціонального способу життя (відмова від вживання алкоголю, дотримання гіпоалергенної дієти, режим праці і відпочинку);
використання високоочищених стандартизованих і стабілізованих алергенів без домішок баластних речовин;
поступове збільшення дози алергену, повторення попередньої дози або зниження її в разі появи сильної місцевої реакції (діаметр гіперемії більше 25 мм);
зменшення дози на 1 ступінь при використанні свіжоприготовлених розведень;
слід уникати внутрішньом'язових і внутрішньовенних ін'єкцій (після введення голки під шкіру потягнути поршень шприца на себе, при появі в шприці крові - витягнути голку і зробити ін'єкцію в іншу точку);
перед кожною ін'єкцією контролювати прізвище хворого, відповідність алергену і дози, що вводиться; використовувати для ЗВТ стерильний градуйований туберкуліновий шприц.
після ін'єкції хворий повинен перебувати під наглядом лікаря не менше 20 хвилин (небезпечні для життя важкі реакції розвиваються, як правило, в зазначеному інтервалі часу); провісники генералізованої реакції при ЗВТ: чхання, кашель, відчуття стиснення в грудях, генералізована гіперемія, відчуття поколювання і свербіння на шкірі.

Кожне лікувальний заклад, де проводиться ЗВТ, повинно мати протишокових набір препаратів.

Невідкладна допомога при побічних реакціях:

накласти джгут вище місця ін'єкції (через 15 хвилин палять послабити);
ввести в місце введення алергену 0,2 мл адреналіну в розведенні 1: 1000 (0,01 мл / кг ваги для дітей);
дати пацієнту подвійну дозу антигістамінного препарату;
можна ввести під шкіру іншої руки 0,3 мл адреналіну в розведенні 1: 1000 (0,01 мл / кг для дітей);

У разі проявів анафілактичного шоку починають в / в введення сольових розчинів. Пацієнт повинен лежати горизонтально так, щоб його голова перебувала нижче ніг. Адреналін в розведенні 1: 100 000 вводять повільно (5-10 мкг / хв). Стежать за АТ, загальним станом. У разі, якщо введення рідини з адреналіном не призводить до нормалізації артеріального тиску, починають обережне введення вазопресорних препаратів, потім вводять антигістамінні (наприклад, димедрол, тавегіл 2 мл) і глюкокортикоїди (60-90 мг преднізолону або еквівалентні дози бетаметазону, метилпреднізолону та ін.) . При наявності бронхоспазму - внутрішньовенно застосовують 10,0 мл 2,4% розчину еуфіліну.

Ефективність ЗВТ доведена в подвійних сліпих плацебо-контрольованих випробуваннях, проте може бути вельми вариабельной в залежності від:

виду сенсибілізації, виду і якості вводяться алергенів
числа вводяться алергенів
способу введення алергенів
кількості і тривалості курсів лікування
віку та індивідуальних особливостей пацієнта
нозологічної форми атопічного захворювання.

Найкращі результати ЗВТ досягаються, як правило, при досягненні оптимальної сумарної концентрації алергену після 3 курсів ЗВТ (середній бал 4,3). Слід зазначити, що цілорічне введення алергену більш ефективно, ніж періодичні курси навіть при сезонних формах атопії.

1. Адо А.Д. Приватна алергологія. М. Медицина, 1976: 57-111.

Схожі статті

Специфічна імунотерапія (сит) для лікування алергії

Попередня ◈ Наступна