Синдром відміни антиангінальних препаратів

С. Ю. Марцевич, доктор медичних наук, Н. П. Кутішенко, І. Е. Колтунов, Е. В. Алімова
ДНІЦ профілактичної медицини МОЗ РФ, Київ

C синдромом відміни може зіткнутися кожен практикуючий лікар. Він характерний для найрізноманітніших препаратів - снодійних, транквілізаторів, кортикостероїдів, протиепілептичних засобів та ін. Не є винятком і препарати, що використовуються в кардіології. Добре відомий синдром відміни клофеліну, бета-блокаторів та ряду інших препаратів.

Прояви синдрому відміни антиангінальних препаратів

У хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС) зі стабільною стенокардією напруги скасування антиангінального препарату може викликати значне збільшення частоти нападів стенокардії та зниження переносимості фізичного навантаження. В окремих випадках можливий розвиток гострого інфаркту міокарда. Оскільки практично всі антиангінальні препарати в тій чи іншій мірі знижують артеріальний тиск, припинення їх прийому нерідко викликає його підвищення, іноді досить значне. Останнім часом з'явилися дані про те, що в ряді випадків скасування антиангінального препарату може викликати появу так званої бессимптомной ішемії міокарда [1].

Під синдромом відміни розуміють реакцію організму, що виникає у відповідь на припинення дії лікарського препарату і виражається в погіршенні стану хворого. Нерідко синдром відміни виявляється появою якісно нових ознак захворювання, відсутніх у хворого раніше

Синдром відміни найбільш характерний для препаратів, досить швидко виводяться з організму. Чим швидше виводиться з організму препарат, тим яскравіше може бути виражений синдром відміни.

Не слід думати, що синдром відміни розвивається тільки після повного припинення прийому лікарського препарату (табл. 1). Встановлено, що синдром відміни може проявитися і на тлі лікування, в проміжках між дією чергових доз препарату. Таке можливо, по-перше, коли інтервал між прийомом двох доз препарату достатньо великий. Наприклад, не виключено розвиток синдрому відміни в ранкові години, перед прийомом чергової дози препарату, коли закінчилася дія попередньої його дози. Цей вид синдрому відміни носить назву "феномен нульового години" (по-англійськи - zero-hour phenomenon) [2].

Таблиця 1. Закономірності виникнення синдрому відміни
Після повного припинення прийому препарату На тлі лікування:

- якщо інтервал між прийомом чергових доз досить великий (наприклад, в ранкові години, перед прийомом чергової дози препарату - так званий феномен нульового години)
- у відповідь на дуже швидке виведення препарату з організму (наприклад, розвиток феномена рикошету в кінці дії лікарських форм ніфедипіну короткої дії)

По-друге, як уже було зазначено вище, на тлі лікування синдром відміни може виникати в тому випадку, якщо препарат дуже швидко виводиться з організму. У таких випадках синдром відміни нерідко називають феноменом рикошету (по-англійськи - rebound effect) або феноменом негативного післядії. Таке можливо, зокрема, при використанні деяких лікарських форм короткої дії (наприклад, ніфедипіну короткої дії) або якщо обраний такий спосіб введення препарату в організм, який дозволяє різко припинити надходження ліки (наприклад, при різкому припиненні внутрішньовенного введення препарату або при знятті з шкіри трансдермальною лікарської форми препарату).

Все сказане вище свідчить про те, що синдром відміни, по-перше, може істотно вплинути на безпеку проведеної терапії антиангінальними препаратами (в деяких випадках внаслідок розвитку синдрому відміни терапія може навіть дати парадоксальний ефект). По-друге, виникнення синдрому відміни, як правило, цілком передбачувано, і знання клінічної фармакології використовуваних препаратів може допомогти попередити його виникнення.

Нижче наводяться відомості про можливість виникнення синдрому відміни різних груп антиангінальних препаратів.

Нітрати стали першими антиангінальними препаратами, для яких був описаний синдром відміни. Ще в 1898 році G. C. Laws повідомив про погіршення у вихідні дні самопочуття робітників, зайнятих на виробництві пороху [3]. Надалі з'явилося досить багато робіт, що містять документально підтверджені відомості про випадки раптової смерті робітників, зайнятих на виробництві динаміту, які відбувалися у вихідні дні, коли припинявся контакт з нітратами [4, 5]. Вперше синдром відміни нітратів як такий був описаний в середині ХХ століття, коли було показано, що у деяких працівників, що мають відношення до виробництва динаміту, у вихідні дні спостерігалися типові напади стенокардії, не пов'язані з фізичним навантаженням. Повідомлялося про декілька випадків інфаркту міокарда і навіть раптової смерті у робітників, зайнятих на подібних виробництвах, що відбулися в період припинення впливу нітратів. Ретельне дослідження з проведенням коронароангіографії не виявило атеросклеротичних змін в коронарних артеріях осіб, які перенесли інфаркт міокарда в період припинення контакту з нітратами [6]. Крім того, було відзначено, що у робітників, які зазнавали загрудінні болю у вихідні дні, напади стенокардії повністю зникали після тривалої ізоляції від впливу нітратів. Стан, як прагнув у період різкого припинення дії нітратів, стали називати феноменом рикошету [7]. Довгий час вважалося, що описаний вище синдром відміни нітратів має місце лише при контакті з великими їх дозами на виробництві, але не характерний для клінічного застосування цих препаратів. Однак спеціальні дослідження показали, що синдром відміни нітратів виникає і в клінічній практиці. У табл. 2 представлені основні симптоми, пов'язані з проявом синдрому відміни ізосорбіду динітрату у хворих стабільною стенокардією напруги.

Таблиця 2. Клінічні прояви синдрому відміни ізосорбіду динітрату і ніфедипіну

(За даними рандомізованого перехресного дослідження у 18 хворих стабільною стенокардією напруги) [10]

ПроявленіяІзосорбіда дінітратНіфедіпін Зниження переносимості фізичного навантаження (за даними проби на тредмиле більш ніж на 1 хвилину) 5 12 Почастішання нападів стенокардії напруги (> 25%); 2 8 Поява нападів стенокардії в спокої 0 3 Збільшення АТ (> 20/10 мм. Рт. Ст ). 1 2 Зміни кінцевої частини шлуночкового комплексу на ЕКГ 1 + 1 Примітка. Цифри позначають кількість хворих

Інтерес до синдрому відміни нітратів значно зріс в кінці 80-х років, коли стали широко рекомендуватися різні схеми переривчастого призначення цих препаратів з метою попередження розвитку звикання до них. Переривчасте призначення нітратів передбачає, що протягом доби повинен бути період, коли організм вільний від дії нітрату (nitrate-free period). За цей період чутливість до нітратів, що знизилася в результаті їх попереднього застосування, встигає відновитися [4].

Виявилося, однак, що на тлі переривчастого призначення нітратів існує ризик розвитку синдрому відміни. Так, було показано, що після зняття з шкіри наклейок трансдермального нітрогліцерину на ніч приблизно у 8% хворих з'являються напади стенокардії спокою, відсутні раніше [8]. Одним із проявів синдрому відміни нітратів при їх переривистому призначення також може бути поява епізодів безсимптомної ішемії міокарда [1]. Все це свідчить про те, що переривчасте призначення нітратів поряд з незаперечними перевагами таїть в собі і цілком реальну небезпеку.

Дослідження показали, однак, що клінічна значущість синдрому відміни нітратів при їх переривистому призначення знаходиться в прямій залежності від тяжкості стану хворих: у пацієнтів з відносно легким і стабільним перебігом захворювання короткочасна відміна препарату, як правило, не викликає негативних наслідків і цілком безпечна. У хворих з більш тяжким перебігом ішемічної хвороби серця, при наявності ознак порушення гемодинаміки, наслідки синдрому відміни можуть бути набагато важчими [9]. Тому переривчасте призначення нітратів цілком прийнятно у хворих зі стабільним і відносно нетяжким перебігом ІХС (сюди можна віднести хворих зі стабільною стенокардією 1-3-го функціонального класу). У хворих з більш тяжким перебігом ІХС (стабільна стенокардія 4-го функціонального класу) або ознаками нестабільності стану (нестабільна стенокардія, гострий інфаркт міокарда) переривчастого призначення нітратів слід уникати [10].

З можливістю розвитку синдрому відміни бета-блокаторів клініцисти зіткнулися практично відразу ж, як тільки ці препарати стали використовуватися в клінічній практиці. Було показано, що раптова відміна прийому пропранололу може викликати різке почастішання нападів стенокардії, поява тяжких порушень ритму, гострий інфаркт міокарда і навіть раптову смерть. Згодом виявилося, що настільки важкі прояви синдрому відміни пропранололу спостерігаються не більше ніж у 5% хворих, набагато частіше лікарі стикаються з таким проявом синдрому відміни пропранололу, як виникнення тахікардії [11].

Можливість виникнення синдрому відміни цієї групи препаратів до недавнього часу викликала суперечки серед дослідників [14]. В даний час стало очевидним, що ці препарати досить сильно різняться між собою за фармакологічними властивостями, відповідно вони в різній мірі здатні викликати і синдром відміни.

Малюнок 1. Порівняння вираженості синдрому відміни ніфедипіну і дилтіазему після скасування чотиритижневого регулярного прийому цих препаратів (у 24 хворих на ІХС зі стабільною стенокардією напруги)

По осі ординат показана тривалість проби з дозованим фізичним навантаженням на тредмиле до розвитку нападу стенокардії середньої інтенсивності, з
К - контрольний період
Л - лікування препаратом
Про - відміна препарату
* - достовірність відмінностей з контрольним періодом (p