Первинні клітини-мішені - студопедія
Мал. 36-5. Схема індукції IgE-відповіді
Експресія цієї молекули, що супроводжує активацію клітини, робить Т-клітку повністю компетентної в індукції утворення IgE.
Зв'язування молекули CD40 на В-лімфоцит своїм лігандом CD40L, експресуватися на Т-клітинах забезпечує інший сигнал, який запускає переключающую рекомбінацію на синтез IgE.
Однак саме по собі дію ІЛ-4 на В-клітини і зв'язування молекули CD40 на В-лімфоцит лигандом CD40L на Т-клітинах, ще недостатньо для запуску секреції IgE.
До сигналів, необхідним для специфічного IgE-синтезу, відносяться також IgE-зв'язуючі фактори з різною фізіологічною спрямованістю (IgE-підсилює фактор - IgE-УФ - підсилює утворення IgE, IgE-гальмуючий фактор - IgE-ТФ пригнічує продукцію IgE), які підтримують освіту IgE. Точкою дії цих факторів є несуча поверхневий IgE В-клітина пам'яті. IgE-УФ сприяє диференціювання цих клітин в IgE-секретирующие плазматичні клітини, IgE-ТФ гальмує продукцію IgE плазматичними клітинами.
ІФ-гамма надає гальмує дію як на етапі перемикання на синтез IgE, так і на більш пізніх етапах за рахунок гальмування функції IgE-утворюючих клітин.
Набір цитокінів, секретується Т-хелперно клітинами (ІЛ-3, ІЛ-5, ІЛ-6) поряд з синтезом IgE, сприяють проліферації, дозрівання і активації огрядних клітин, базофільних і еозинофілів з залученням їх в IgE-опосередкований імунну відповідь.
Ситуація ще більш ускладнюється тим, що огрядні клітини і базофіли після антиген-індукованого перехресної взаємодії рецепторів для IgE на їх клітинній мембрані секретують не тільки медіатори алергії (гістамін, лейкотрієни, простагландини), але і цитокіни, відповідні цитокинам Т-хелперних клітин. Тим самим відбувається пролонгування і посилення IgE-опосередкованого імунної відповіді, замикається порочне коло. Виниклий синтез IgE підтримується на певному рівні і завдяки цьому здійснюється механізм IgE-залежного вивільнення медіаторів алергічного запалення.
IgЕ-антитіла значно відрізняються за своїми властивостями від інших антитіл. Перш за все, вони мають цітотропностью (цітофільностью). Вважають, що притаманне їм властивість прикріплятися до клітин і фіксуватися в тканинах, пов'язане з набутими в філогенезі додатковими 110 амінокислотами на Fc-фрагменти молекули. Концентрація IgЕ-антитіл в сироватці крові тому і низька, що синтезовані в регіональних лімфовузлах молекупи IgЕ в меншій мірі потрапляють в кровотік, так як в основному фіксуються в оточуючих тканинах. Руйнування або інактивація цієї ділянки Fc-фрагменти нагріванням (до 56 ° С) призводить до втрати цітотропних властивостей цих антитіл, т. Е. Вони термолабільни.
Фіксація антитіл клітинами відбувається за допомогою рецептора, вбудованого в мембрану клітин. Найвищою здатністю пов'язувати IgE-антитіла мають рецептори для IgЕ, знайдені на огрядних клітках і базофілів крові, тому ці клітини отримали назву клітини-мішені I порядку. На одному базофілів може фіксуватися від 3000 до 300000 молекул IgЕ. Рецептор для IgЕ виявлений також на макрофагах, моноцитах, еозинофілів, тромбоцитах і лімфоцитах, однак їх зв'язує здатність нижче. Ці клітини отримали названіеклеткі-мішеніII порядку.
Зв'язування IgЕ на клітинах - залежний від часу процес. Оптимальна сенсибілізація може наступити через 24-48 ч. Фіксовані антитіла можуть довго перебувати на клітинах, тому алергічна реакція може бути викликана через тиждень і більше. Особливістю IgЕ-антитіл є також труднощі їх виявлення, так як вони не беруть участі в серологічних реакціях.
Отже, первинне потрапляння алергену в організм запускає через кооперацію макрофагів, Т- і В-лімфоцитів складні механізми синтезу IgЕ-антитіл, що фіксуються на клітинах-мішенях. Повторна зустріч організму з цим алергеном призводить до утворення комплексу АГ-АТ, причому через фіксовані молекули IgЕ і сам комплекс теж виявиться фіксованим на клітинах. Якщо алерген виявився пов'язаним хоча б з двома сусідніми молекулами IgЕ, то цього виявляється достатнім для порушення структури мембран клітин-мішеней і їх активації. Починається II стадія алергічної реакції.
II. П а т о х і м і ч е с к а я (б і про х і м і ч е с к а я) с т а д і я
Основна роль в ній належить огрядним клітинам і базофілам, тобто клітин-мішеней I порядку. Гладкі клітини виявляються переважно в шкірі, дихальних шляхах, в підслизовій оболонці судин, по ходу кровоносних судин і нервових волокон. Ці клітини мають великі розміри (10-30 мкм в діаметрі) і містять гранули діаметром 0,2-0,5 мкм, оточені перігранулярной мембраною. Базофіли виявляються тільки в крові. Гранули огрядних клітин і базофілів містять медіатори: гістамін, гепарин, фактор хемотаксису еозинофілів алергії (ФХЕ-А), фактор хемотаксису нейтрофілів алергії (ФХН-А), IgЕ (табл. 36-3).
Освіта комплексу АГ-АТ на поверхні гладкої клітини або базофила призводить до стягання білків-рецепторів для IgЕ, в результаті чого клітина активується і секретує медіатори. Максимальна активація клітини досягається зв'язуванням кількох сотень і навіть тисяч рецепторів.
В результаті приєднання алергену рецептори набувають ензиматичну активність і запускається каскад біохімічних реакцій. Збільшується проникність клітинної мембрани для іонів кальцію. Останні стимулюють ендомембранную проестеразу, яка переходить в естеразу і переводить в активну форму фосфоліпазу D, гідроліз мембранні фосфоліпіди.
Гідроліз фосфоліпідів сприяє розпушуванню і витончення мембрани, що полегшує злиття цитоплазматичної мембрани з перігранулярной, і розриву цитоплазматичної мембрани з виходом вмісту гранул (і медіаторів) назовні, відбувається екзоцитоз гранул.
При цьому важливу роль відіграють процеси, пов'язані з енергетичним обміном, особливо гликолизом.
Енергетичний запас має значення як для синтезу медіаторів, так і для виходу медіаторів через внутрішньоклітинну транспортну систему. У міру розвитку процесу гранули переміщаються на клітинну поверхню. Для прояви внутрішньоклітинної рухливості певне значення мають мікроканальци і мікрофіламенти.
Енергія і іони кальцію необхідні для переходу мікроканальців в функціонуючу форму, в той час як підвищення рівня циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) або зниження циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) дає зворотний ефект. Енергія потрібна також для звільнення гістаміну з пухкої зв'язку з гепарином під впливом обміну на іони Nа +. До +. Са 2+ позаклітинної рідини. Після закінчення реакції АГ-АТ клітина залишається життєздатною.
Крім виходу медіаторів, вже наявних в гранулах тучних клітин і базофілів, в цих клітинах відбувається швидкий синтез нових медіаторів (див. Табл. 4). Джерелом їх є продукти розпаду ліпідів: фактор активації тромбоцитів (ФАТ), простагландини, тромбоксани та лейкотрієни (останні об'єднуються під назвою повільно реагує субстанції анафілаксії - МРС-А).
Слід зазначити, що дегрануляції тучних клітин і базофілів може відбуватися і під впливом неіммунологіческіх активаторів, тобто активують клітини не через IgЕ-рецептори. Це - АКТГ, речовина Р, соматостатин, нейротензин, хімотрипсин, АТФ. Таким властивістю володіють продукти активації клітин, вдруге втягуються в алергічну реакцію, - катіонний білок нейтрофілів, пероксидаза, вільні радикали та ін. Деякі медикаменти також можуть активувати огрядні клітини і базофіли, наприклад морфін, кодеїн, рентгеноконтрастні речовини.
В результаті виділення із стовбурових клітин і базофілів факторів хемотаксису нейтрофілів і еозинофілів останні накопичуються навколо клітин-мішеней I порядку і відбувається їх кооперація. Нейтрофіли і еозинофіли активуються і теж вивільняють ФАВ і ферменти. Частина з них є також медіаторами пошкодження (наприклад, ФАТ, лейкотрієни і ін.), А частина (гістаміназу, арилсульфатазу, фосфоліпаза D і ін.) - ферментами, які руйнують певні медіатори ушкодження. Так, арилсульфатазу з еозинофілів викликає руйнування МРС-А, гістаміназу - руйнування гістаміну. Утворені простагландини групи Е знижують вивільнення медіаторів із стовбурових клітин і базофілів.
III. П а т о ф і з і о л о г і ч е с к а я с т а д і я
(До л і н і ч е с к и х п р о я в л е н і й)
В результаті дії медіаторів розвивається підвищення проникності мікроциркуляторного русла, що супроводжується виходом рідини з ємностей із розвитком набряку і серозного запалення.
При локалізації процесів на слизових оболонках виникає гіперсекреція.
У бронхах і бронхіолах розвивається спазм, який поряд з набряком їх стінок і гіперсекрецією мокротиння обумовлює різке утруднення дихання. Всі ці ефекти клінічно проявляються у вигляді нападів бронхіальної