Інформація про антихолінергічні препарати, що впливають на бронхіальну прохідність
Антихолінергічні препарати, що впливають на бронхіальну прохідність
Атропін та йому подібні препарати спочатку займали важливе місце в терапії бронхіальної астми, але через велику кількість побічних дій застосування їх було обмежено. На початку 1960-х рр. їх витіснили більш ефективні симпатомиметики. Однак, після того як була уточнена патофизиологическая роль парасимпатичної нервової системи в розвитку бронхіальної астми. а також з появою нових аерозольних дериватів атропіну, позбавлених небажаний системних ефектів, знову виник інтерес до антихолінергічних засобів. Ефективність лікування в кожному конкретному випадку залежить від участі блукаючого нерва в обструкції бронхіального дерева. Роль ацетилхоліну в розвитку бронхоспазма визначається функціонально-фармакологічної пробій з атропіном. Ацетілхоліновий компонент бронхоспазму присутній завжди, іноді він є визначальним: бронхолитический ефект атропіну при цьому може переважати над дією β-адреностимуляторов.
Атропін - це похідне тропана. Він міститься в листках і коренях рослин сімейства пасльонових - беладони, блекоти, дурману. Атропін вибірково паралізує М-холінореактівниє структури, т. Е. Блокує передачу імпульсів з постгангліонарних холінергічних нервів на іннервіруемие ними ефекторні органи.
При бронхіальній астмі атропін в даний час застосовується рідко, в основному його призначають для зменшення бронхореі у деяких хворих, а також при астмі фізичного напруження, при нічних нападах задухи
Атропін розслабляє гладку мускулатуру райдужної оболонки ока, реснитчатого тіла, бронхів, стравоходу, шлунка, кишечника, жовчних шляхів, сечового міхура, селезінки, матки. Таким чином, він викликає спазмолітичний ефект. Препарат застосовується в якості антиастматичного кошти у вигляді аерозолю (вдихання 0,25 мл 0,1% розчину протягом 2-3 хв). Всередину атропін приймають в порошках, пігулках, у вигляді крапель, частіше в розчині (0,1%) по 0,1-0,5 мг на прийом 1-2 рази на добу (по 5-8 крапель перед їжею). У тих же дозах він застосовується при підшкірних, в / м і в / в ін'єкціях (0,25-0,5-1 мл 0,1% розчину).
При низьких дозах бронходилатирующий ефект атропіну незначний. При підвищенні доз стають вираженими побічні дії препарату.
Побічна дія. Послаблюючи вплив парасимпатичної нервової системи на органи, М-холіноблокатори побічно підсилюють дію на них симпатичної нервової системи. Такий процес виражається в ефектах, як правило, мають побічний, небажаний характер:
- почастішання і посилення серцевих скорочень (позитивний хроно- і інотропний ефект), зростання серцевого викиду, підвищення артеріального тиску за рахунок ослаблення гальмуючого впливу блукаючого нерва на серце;
- утруднення сечовипускання і атонія кишечника за рахунок розслаблення гладкої мускулатури сечового міхура і кишечника;
- мідріаз і підвищення внутрішньоочного тиску як наслідок розслаблення кругової мускулатури райдужної оболонки, параліч акомодації в результаті паралічу циліарного м'яза ока.
Найбільш серйозним побічною дією атропіну. що обмежує застосування його у хворих на бронхіальну астму. вважається різке зниження або повне припинення секреції слинних і бронхіальних залоз, що призводить до висушування бронхів або згущення мокроти.
У великих дозах препарат стимулює ЦНС, може викликати психомоторне збудження.
Застосування атропіну протипоказане при гіперчутливості до препарату, глаукомі і гіпертрофії передміхурової залози.
Лікарська взаємодія. При одночасному прийомі всередину з антацидами, що містять алюміній або карбонат кальцію, абсорбція атропіну з шлунково-кишкового тракту зменшується.
При одночасному застосуванні з антихолінергічними засобами та засобами, що мають антихолінергічну активність, посилюється антихолінергічну дію препарату.
При одночасному застосуванні з атропіном можливе уповільнення абсорбції зопіклону. мексилетину, зниження абсорбції нітрофурантоїну і його виведення нирками.
При одночасному застосуванні атропіну з фенілефрину може підвищуватися артеріальний тиск, з нітратами - внутрішньоочний тиск. Під впливом гуанетидину можливе зменшення гіпосекреторнимі дії атропіну. Прокаїнамід підсилює його антихолінергічну дію. Атропін знижує концентрацію леводопи в плазмі крові.
платифиллин
Платифиллин - алкалоїд, який за механізмом дії схожий з атропіном. На відміну від останнього він в меншій мірі пригнічує секрецію залоз, менше впливає на акомодацію і внутрішньоочний тиск. Ці його якості дозволяють частіше застосовувати препарат при бронхіальній астмі. Платифиллин призначають у вигляді підшкірних ін'єкцій (1-2 мл 0,2% розчину гидротартрата платифиллина 1-2 рази на добу.), Всередину (по 3-5 мг або 10-15 крапель 0,5% розчину 2 3 рази на добу.). Препарат має помірну дію на антихолінергічні рецептори ЦНС і симпатичних гангліїв, виразне блокуючу дію на М-холінорецептори периферичних органів і прямий пригнічуючий вплив на гладкі м'язи (папавериноподібну властивості).
Побічна дія. сухість у роті, парез акомодації, тахікардія, утруднене сечовипускання.
Застосування платифиллина протипоказано при глаукомі, печінково-ниркової недостатності.
іпратропію бромід
Іпратропію бромід (атровент) - четвертинний ізопропіловий дериват атропіну. Через такої структури у нього низька розчинність в жирах і погана всмоктуваність через біологічні мембрани. За бронхорасширяюшее дії іпратропію бромід в 10 разів сильніше атропіну. На відміну від атропіну ипратропия бромід в дозах, що надають бронхорозширюючудію, не проникає в ЦНС, в меншій мірі гальмує секрецію слинних залоз, не впливає на рухову активність миготливого епітелію трахеї і не змінює артеріального тиску і частоти серцевих скорочень. Проковтується частина аерозолів ипратропия бромида погано всмоктується з шлунково-кишкового тракту, тому системні холіноблокірующіе ефекти не розвиваються.
Після одноразової інгаляції (2 вдиху по 20 мкг) максимальну концентрацію препарату в плазмі крові (у багато разів нижче, ніж після прийому всередину) відзначають через 0,5-2 год, при в / в, в / м і пероральному застосуванні в дозі 10 мг - через 5, 15 і 80 хв відповідно. Обсяг розподілу при введенні в тій же дозі в / в складає 50 л, перорально - 83 л, біодоступність - 90% і 6% відповідно. Період напіввиведення ипратропия бромида варіює в межах від 3,2 до 3,8 год. Препарат піддається біотрансформації в печінці, ½ дози виводиться з жовчю протягом 24 год, метаболіти і невелика частина незміненої речовини виводяться нирками. Іпратропію бромід НЕ секретується з молоком, має місцеву дію при мінімальному системному всмоктуванні.
Бронходілатірующій ефект від атровента настає повільно - через 30 хв - і досягає максимуму через 1,5-2 ч. Слід враховувати втрати препарату при інгаляційному способі лікування: основна його частина осідає в глотці або порожнини рота і заковтується. В результаті тільки 10% вихідної дози досягає дрібних бронхіол і альвеол. Основна частина ковтнув препарату всмоктується і виводиться в незмінному вигляді з калом. Невелика кількість всмоктався ліки метаболізується в вісім неактивних або слабо активних антихолінергічних метаболітів, які виводяться з сечею.
В експерименті на тваринах була показана низька токсичність атровента (для появи побічного ефекту у вигляді тахікардії необхідно було вдихнути близько 500 доз)
При лікуванні атровент рекомендуються дози 20-40 мкг препарату (1-2 вдиху дозованого аерозолю) 3 рази на добу. Через повільне початку дії і пролонгування ефектів препарат краще використовувати як профілактичний засіб, а не для купірування нападу.
Атровент найбільш ефективний у літніх людей незалежно від форми астми; при обструкції бронхіального дерева зі спазмом великих бронхів; при астмі, спричиненої роздратуванням, фізичним навантаженням. У деяких випадках відзначається хороша ефективність атровента при застосуванні у хворих з так званої психогенної астмою.
При порівнянні аерозолевих форм атровента і β-стимуляторів вдалося встановити, що протягом перших двох годин у хворих на бронхіальну астму відзначається велика ефективність від β-стимуляторів, а не від атровента, однак ця відмінність зникає через 3-4 год після інгаляції. Тобто β-агоністи швидко дають максимальний результат, але при цьому мають коротку тривалість дії. Тому для пролонгування бронходілятуючого ефекту слід поєднувати атровент і β-стимулятори.
Побічна дія. Найбільш часті небажані ефекти: головний біль, нудота, сухість у роті. Побічні ефекти, пов'язані з системним антихолінергічною дією, зустрічаються рідко і носять оборотний характер. Так, на відміну від симпатоміметичних засобів препарат в звичайних дозах не викликає тремору і тахікардії, на відміну від атропіну - не призводить до змін з боку органів зору та до затримки сечі у літніх людей. Часта скарга хворих - гіркий смак препарату.
Протипоказання. Гіперчутливість до до атропіну і його похідних, інших компонентів препарату, вагітність (I триместр), дитячий вік до 6 років (Атровент H).
Лікарська взаємодія. Атровент потенціює бронхолітичний ефект β-адреноміметиків і похідних ксантину, підсилює холінолітичну дію інших препаратів.
При одночасному застосуванні антихолінергічних препаратів і протипаркінсонічних засобів, хінідину, трициклічнихантидепресантів можливе посилення антихолінергічної ефекту ипратропия броміду. При одночасному застосуванні з сальбутамолом виникає ризик підвищення внутрішньоочного тиску і розвитку гострої глаукоми, особливо у схильних пацієнтів.
Існують комбіновані препарати, що містять фенотерол в дозі 50 мкг і іпратропію бромід (атровент) в дозі 20 мкг на один вдих. За клінічними спостереженнями така комбінація по ефективності перевищує роздільне застосування кожного з препаратів
Тіотропія бромід
М-холіноблокатори попередніх поколінь (атропін. Ипратропия бромід) неселективно блокують всі 3 підтипу М-холінорецепторів бронхів (М1, М2, М3). При цьому блокування М2-рецепторів знижує їх бронходілатаціонний ефект. Тіотропія бромід має тимчасової селективність до M1 і особливо до М3 підвиди холинорецепторов: період напіввиведення зв'язку з M1 і МОЗ у препарату становить 14,6 і 34,7 год відповідно, з М2 - тільки 3,6 ч. Тривалість зв'язку тіотропію бромід з холинорецепторами дозволяє застосовувати його 1 раз на добу.
При інгаляційному способі введення абсолютна біодоступність препарату - 19,5%. Тобто фракція препарату, що досягає легенів, висока біодоступність.
Максимальна концентрація препарату в плазмі після інгаляції досягається через 5 хв. 72% від прийнятої дози зв'язується з білками плазми, і обсяг розподілу дорівнює 32 л / кг. Ступінь біотрансформації незначна.
Прийом їжі не впливає на абсорбцію тіотропію. т. к. препарат є четвертинним амонієвою з'єднанням, помірно розчинним у воді, і погано всмоктується з шлунково-кишкового тракту
Термінальний період виведення тітропія бромида після інгаляції - 5-6 днів. Після сухої порошкової інгаляції ниркова екскреція - 14% від дози, тоді як неабсорбованими в кишечнику частина виводиться з калом. При тривалому прийомі тіотропію пацієнтами з ХОЗЛ фармакокинетическое рівновагу досягається через 2-3 тижнів. При цьому не спостерігається акумуляції в подальшому. Зниження функції нирок призводить до підвищення концентрації тіотропію в плазмі і зниження ниркового кліренсу. Печінкова недостатність не чинить значного впливу на фармакокінетику тіотропію, т. К. Препарат виводиться в основному з сечею.
Тіотропія бромід показаний в якості підтримуючої терапії пацієнтам із захворюваннями легенів, включаючи ХОЗЛ і емфізему (підтримуюча терапія при збереженні задишці і для попередження загострень).
Спосіб застосування та дози: рекомендується застосовувати 1 капсулу на добу в один і той же час за допомогою приладу ХандіХалер (інгалятор).
Маючи низьку системну абсорбцію з дихальних шляхів (період напіввиведення не перевищує 1 год), тіотропію бромід практично не викликає атропіноподобних побічних ефектів, не проникає через гематоенцефалічний бар'єр.
Протипоказання. тіотропію бромід у вигляді сухих порошкових інгаляцій протипоказаний хворим з підвищеною чутливістю до атропіну і його похідних, в I триместрі вагітності і дітям до 18 років.
- шлунково-кишковий тракт: сухість у роті, зазвичай легкого ступеня, яка зникає при продовженні лікування, запори;
- дихальна система: кашель, місцеве подразнення, бронхоспазм;
- серцево-судинна система: тахікардія (зокрема, суправентрикулярна), миготлива аритмія;
- сечостатева система: утруднене сечовипускання і затримка сечовипускання;
- алергічні реакції: реакції підвищеної чутливості, включаючи поодинокі випадки ангіоневротичного набряку;
- вагітність і лактація: призначають тільки в разі, якщо очікувана користь від препарату перевищує будь-який можливий ризик для плоду або немовляти.
Тіотропія бромід як бронходилататор застосовується 1 раз на добу для підтримуючого лікування, його не потрібно використовувати в якості початкової терапії при гострих нападах бронхоспазму. Після сухої порошкової інгаляції препарату можуть розвинутися негайні реакції підвищеної чутливості. Препарат з обережністю потрібно призначати хворим на закритокутову глаукому, гіперплазію простати, обструкцією шийки сечового міхура. Інгаляція з тіатропія бромидом може привести до бронхоспазму. Хворих з помірною або вираженою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 50 мл / хв), яким прописаний препарат, слід ретельно спостерігати.
Лікарська взаємодія. Одночасне застосування тіотропію з іншими холинергическими препаратами не рекомендується. Можлива комбінація з симпатоміметиками, метилксантинами, пероральними і інгаляційними ГКС.