індуктори інтерферону
Індуктори інтерферону (лат. Inductor вводить; інтерферон; син. Інтерфероногени) - велика група агентів різного походження, що викликають утворення інтерферону в тканинах і клітинах, які зазнали впливу цих агентів. Спочатку І. п. Вважалися лише віруси і їх нуклеїнові к-ти, т. К. Саме в дослідах з використанням вірусів був встановлений факт освіти інтерферону (див.). Однак в подальшому було виявлено, що Індуктори інтерферону, крім вірусів, можуть бути багато бактерій і їх ендотоксини, мікоплазми, рикетсії, а також різні хім. з'єднання; за активністю вони можуть бути високоефективними або помірними.
I. Високоефективні індуктори:
1. РНК-віруси тварин.
2. ДНК-віруси тварин.
3. Віруси рослин, бактерій, грибків.
4. Природні двунитчатую РНК. 5. Синтетичні двунитчатую полірібонуклеотіди- полі (І) - полі (Ц) і ін.
II. Помірні індуктори:
1. Бактерії (Brucella, Salmonella, Serratia, Bordetella, Hemophilus, Francisella, Listeria).
4. Токсоплазми, плазмодії та інші найпростіші.
6. алогенних клітини.
7. Ліпополісахариди бактерій (ендотоксини, ліпід А).
8. Полісахариди грибків (маннан, галактозоманнан).
9. Високомолекулярні полімери: а) полікарбоксилати (піранового сополімери, сополімери на основі вінілпірролідону, полікрілати і поліметакрилат), б) полісульфату (полівінілсульфат), в) поліфосфати (фосфорильовані полісахариди, полінуклеотіди).
10. Низькомолекулярні сполуки: а) антибіотики (циклогексимид, канаміцин), б) тілорон, в) дібензілфуран, г) основні барвники.
11. мітогеном агенти (фитогемагглютинин, конканавалін А та ін.).
У визначенні природи І. і. допускалися помилки. Так, статолон, що вважався раніше полисахаридом з поліаніонній структурою - продуктом Penicillium stoloniferum, виявився двухтяжевой РНК вірусу, репродукується в грибку, к-раю переходила при руйнуванні грибка в екстракти. Отримано І. і. є штучно синтезованими Поліаніонна сполуками, напр, піран, що представляє собою сополімер ефіру яблучної к-ти і дивініловий спирту, двухтяжевие сополімери гомополірібонуклеотідов, серед яких найбільшою активністю володіє сополимер поліінозіновой і поліцітіділовой к-т - полі (І) -пол (Ц) та ін .
Велика кількість вже виявлених і знову виявляються І. і. з урахуванням їх можливого використання в практиці медицини дозволило сформулювати вимоги, до-рим вони повинні відповідати: бути нетоксичними для реципієнта, що не володіти антигенними властивостями, віддалятися без включення в геном клітини-продуцента інтерферону, володіти значну ефективність як за напруженістю, так і за тривалістю інтерфероніндуцірующей дії, допускати можливість введення їх в організм найбільш простим шляхом, не володіти канцерогенними властивостями.
Механізм утворення інтерферону
Механізм утворення інтерферону є складним процесом, і гіпотези, що пояснюють цей механізм, досить умовні. Все ще нерозкритим є початковий етап індукції. Існування великої кількості різних за своєю природою індукторів дозволяє припускати і різні варіанти цього першого етапу. Так, в разі індукції синтезу інтерферону вірусом останній проникає в клітину, депротеінізіруется (хоча достовірно не встановлена необхідність цієї депротеїнізації) і потім або якийсь компонент вірусу, або продукт, що утворився в процесі вірусної репродукції (напр. Репликативная форма вірусної РНК), обумовлюють дерепресія клітинного генома (його ділянки, відповідального за синтез інтерферону) і освіту інформаційної РНК для інтерферону. У тих випадках, коли І. і. служили Поліаніонна після їх проникнення в клітину, імовірно відбувалася дерепресія синтезу іРНК для інтерферону внаслідок конкуренції цих полианионов з інтерфазної ДНК за зв'язок з гистонами, які зумовлюють репресію матричної функції ДНК; в результаті з'являлася можливість для синтезу цієї РНК. Слід підкреслити, що загальним для будь-якого механізму синтезу інтерферону є обов'язкова дерепресія того ділянки клітинної ДНК, в результаті транскрипції (див.) К-якого відбувається синтез іРНК для інтерферону.
Схема передбачуваного освіти інтерферону. В результаті впливу індуктора інтерферону на клітину відбувається активація (+) інтерферон гена в клітині, що призводить до утворення іРНК, в результаті трансляції к-рій синтезується предінтерферон, що перетворюється потім в інтерферон. Освіта і накопичення інтерферону стимулює активність (+) контролюючого інтерферонообразованіе гена, що призводить до утворення іРНК для регуляторного білка, який обумовлює припинення (-) освіти інтерферону шляхом пригнічення синтезу іРНК для інтерферону або шляхом придушення перетворення предінтерферона в інтерферон.
Подальший механізм утворення інтерферону також ще не ясний. Однак припускають, що в результаті трансляції утворилася іРНК (див. Трансляція) синтезується попередник інтерферону - предінтерферон, який в процесі функціонування ряду ферментів перетворюється в інтерферон (схема). При цьому накопичення інтерферону в свою чергу індукує дерепресія так зв. регуляторного гена, внаслідок функціонування догрого забезпечується синтез «регуляторного» білка, чиєю «обов'язком» є припинення перетворення предінтерферона в інтерферон. Можливо, існує і інший механізм інгібування синтезу інтерферону. Так, що утворився інгібітор интерферонообразования порушує в цьому процесі етап трансляції, причому він або діє як PHК-аза, або якось з'єднується з іРНК для інтерферону і в силу цього пригнічує її ефективність в процесі трансляції. Придушення синтезу «регуляторного» білка, напр. шляхом обробки клітин актиноміцином D і циклогексимідом після вже розпочатого процесу синтезу інтерферону призводить до збільшення продукції інтерферону в 100 і навіть 1000 разів (феномен супер-індукції в продукції інтерферону).
Розпочатий синтез інтерферону триває певний час, а потім закінчується, незважаючи на те що в клітинах продовжує залишатися його індуктор. Повторний вплив в цей період І. і. не приводить до відновлення синтезу інтерферону. Цей феномен нездатності клітин і тканин як в організмі, так і поза ним відповідати виробленням інтерферону на повторне вплив І. і. отримало назву рефрактерності до індукції інтерферону.
В основі механізму рефрактерности лежить різке пригнічення клітинного генома, дерепресія догрого використовуваний індуктор не в змозі забезпечити.
Здатність до продукції інтерферону відновлюється після певного часу. Так, в організмі тварини індукція інтерферону знову починає призводити до його продукції через 72 години, повна ж втрата рефрактерности відбувається лише через 5-7 днів. У культурі клітин втрата рефрактерности властива лише зростаючим культурам, коли має місце поділ клітин. Мабуть, як сам феномен рефрактерности, так і його втрата пов'язані з відповідною динамікою зміни кількості регуляторного білка для продукції інтерферону. Феномен рефрактерности цілком ймовірно може виявитися досить серйозною перешкодою на шляху практичного використання І. і. і в мед. практиці.
Різні клітини мають неоднакову здатність відповідати на індукцію інтерферону. Найбільш активними продуцентами інтерферону у порівнянні з іншими типами клітин організму виявилися лейкоцити. Це послужило підставою для використання лейкоцитів крові донорів при виробництві інтерферону (людського). Як І. і. в цьому випадку зазвичай беруть інактивовані віруси ньюкаслської хвороби або Сендай. Слід зауважити, що моно- і полінуклеари перитонеального ексудату служать більш активними продуцентами інтерферону, ніж лейкоцити, отримані безпосередньо з крові.
Велика кількість різних за своєю природою І. і. висока ефективність обумовлюється ними продукції інтерферону в організмі реципієнта дозволили поставити питання про можливість використання цих індукторів в клініці. Оскільки інтерферон володіє вираженою видовою специфічністю захисної дії щодо господаря (продуцента) і до того ж ефективність використання інтерферону багато в чому залежить від його концентрації і збереження в місці прояви його антивірусної активності, виникло питання про заміну екзогенного інтерферону ендогенних, т. Е. Утворюється в тому самому організмі, в к-ром повинна проявлятися його антивірусна активність. Завдяки вивченню великого числа різних І. і. було зроблено висновок, що найбільш імовірним для використання в клініці препаратом може стати сополимер поліінозіновой і поліцітіділовой к-т - полі (І) - полі (Ц). Це з'єднання виявилося високоефективним в дослідах на гризунах при інтраназальному, підшкірному і внутрибрюшинном способах його введення.
Слід, однак, підкреслити, що интерферониндуцирующая здатність не є абсолютною. Так, тілорон, индуцирующий синтез інтерферону в організмі гризунів, не володів цією здатністю при введенні мавпам і людині. Полі (І) - полі (Ц) - один з найбільш ефективних І. і. в клітинних культурах (в тому числі клітин людини) і у гризунів - виявився досить слабким І. і. у людини і приматів. Наприклад, під час спостережень на добровольцях порівняно невисокий захисний ефект полі (І) - полі (Ц) був виявлений при риновирусной інфекції і ще менший при інфікуванні вірусом грипу А2 (Гонконг) 68; при цьому інтерферон вдавалося виявити в сироватці крові людей після глибокої інгаляції полі (І) - полі (Ц).
Високоефективними І. і. у приматів виявилися комплекси полі (І) - полі (Ц) з полі-l-лізин, що отримали назву екранованих полинуклеотидов. Роль полі-l-лізину в цьому комплексі зводилася до захисту полі (І) - полі (Ц) від руйнівної дії гідролаз, що містяться в сироватці крові людей і приматів.
Слід зазначити, що сополімер поли (І) - полі (Ц) властива певна токсичність: в результаті його введення собакам порушувалася коагуляція крові, відзначалися крововиливи в печінці і некроз печінкових клітин. Однак, на думку дослідників, ця обставина не є перешкодою для клин, випробувань синтетичних полирибонуклеотидов як І. і. оскільки різниця між токсичними і ефективними (інтерфероніндукуючу) дозами досить велика. Крім того, перед тим як перейти до широкого клин, використання цих сполук, необхідно здійснити ретельне вивчення впливу синтетичних полирибонуклеотидов (по суті справи синтетичних нуклеїнових к-т, т. Е. Чужорідної генетичної інформації) на генетичний апарат клітини. Особливо зростає ця потенційна небезпека при введенні екранованих полирибонуклеотидов, які, як зазначалося вище, стійкі до дії гідролаз.
Використання синтетичних І. і. відкриває нові напрямки у вивченні інтерферону і в розвитку хіміотерапії вірусних інфекцій. Стає реальною можливість встановлення хім. структур, що обумовлюють індукцію інтерферону, можливість розкриття молекулярних механізмів цієї індукції. Для розвитку хіміотерапії вірусних інфекцій отримання синтетичних І. і. означає створення нового типу противірусних хіміотерапевтичних препаратів, які зможуть забезпечити швидкий розвиток високоефективної захисту практично проти будь-яких вірусів в силу надзвичайно широкого спектра противірусної активності утворився інтерферону. І. і. багатодітній родині і стимулюючу дію і на інші (крім интерферонообразования) прояви імунної відповіді організму.
Бібліографія: Бектемиров Т. А. та Бектемірова М. С. Штучні індуктори інтерферону, Зап, вірусологія. № 2, с. 131, 1973, бібліогр .; Косяков П. Н. іРовнова 3. І. Противірусний імунітет, М. 1972; Освіта і дію інтерферону, під ред. М. К. Індулена і ін. Рига, 1972; З о-ловьев В. Д. і Баландін І. Г. Клітка і вірус, М. 1973 библиогр .; Соловйов В. Д. та Бектемиров Т. А. Інтерферон в теорії і практиці медицини, М. 1970, бібліогр .; Але М. a. Armstrong J. A. Interferon, Ann. Rev. Microbiol. v. 29, p. 131, 1975.