Імунітет і мікробіоценоз кишечника - лабораторні технології
Взаємозв'язок функції місцевого імунітету і мікробіоценозу кишечника, можливості імунокорекції дисбактеріозу.
Шлунково-кишковий тракт (ШКТ) виконує не тільки травну, а й імунну функцію, зокрема, бере участь в реалізації захисних реакцій організму проти патогенних, умовно-патогенних мікроорганізмів і багатьох неорганічних речовин.
Близько 80% всіх імунокомпетентних клітин організму локалізовано саме в слизовій оболонці кишечника;
близько 25% слизової оболонки кишечника складається з імунологічно активною тканини і клітин; кожен метр кишечника містить 1010 лімфоцитів.
Імунокомпетентні (лімфоїдна) тканину шлунково-кишкового тракту представлена організованими структурами (Пейєрових бляшки, апендикс, мигдалини, лімфатичні вузли) і окремими клітинними елементами (інтраепітеліальні лімфоцити, плазматичні клітини, макрофаги, огрядні клітини, гранулоцити). Популяція клітин лімфоїдної тканини різнорідна і складається з безлічі груп, підгруп і клонів клітин з різними функціональними властивостями і специфічністю рецепторів до антигенів.
Епітелій шлунково-кишкового тракту відмежовує тканини макроорганізму від величезної кількості живих і неживих антигенів - субстанцій, які несуть ознаки чужорідної генетичної інформації. Пероральне вплив антигену (в тому числі мікробів і їх токсинів) зазвичай створює, з одного боку, місцеву «слизову» IgA-захист (секреторний імунітет) і клітинно-опосередковану реакцію, але, з іншого боку, і системну толерантність або гипореактивность - придушення подальшої вироблення антігеноспеціфіческіх антитіл класів G і М і розвитку клітинно-опосередкованого імунітету. По відношенню до патогенних і умовно-патогенних мікроорганізмів система місцевого імунітету кишечника повинна проявити адекватні захисні властивості, а по відношенню до нормофлору - як мінімум, толерантність, а в кращому випадку - взяти активну участь в процесах адгезії, виживання і розмноження представників нормофлори.
Специфічні імунні механізми виробляються кишечником для захисту від потенційно небезпечних мікроорганізмів протягом усього життя. Недиференційовані лімфоцити, які продукують здебільшого секреторні IgA- або IgM-антитіла, присутні в власному слизистом шарі або пеєрових бляшках. Стимуляція В- і Т-лімфоцитів в присутності чужорідного антигену відбувається слідом за їх виходом з брижових вузлів в грудну протоку, кровоносне русло і поверненням в кишечник, де вони накопичуються також у власному шарі слизової оболонки. Активовані клітини продукують специфічні антитіла класів IgА і IgМ, які секретуються на поверхні слизової оболонки через 4-8 днів після стимуляції. Імуноглобуліни утворюють комплекси з антигенами, нейтралізують токсини, перешкоджають контакту мікроорганізмів з клітинами- «мішенями» макроорганізму, сприяють швидкому виведенню мікроорганізмів з шлунково-кишкового тракту завдяки аглютинації.
Головна функція кишкових антитіл - імунне відторгнення у поверхні слизової оболонки. Відомо, що IgA переважає серед імуноглобулінів у всіх секретах і у власній пластинці кишечника. Секреторний IgA, що виконує роль головного «чистильника» і иммуномодулятора слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, утримується близько епітеліальних клітин в результаті взаємодії з гликокаликсом, багато в чому завдяки присутності нормофлори. IgA займає сприятливе позицію, що перешкоджає поглинанню антигенів. Двовимірна молекула IgA може функціонувати як агглютинин, зменшуючи прилипання бактерій до ентероцитів.
У слизовій оболонці кишечника є також клітини, що виробляють імуноглобуліни інших класів, але їх значно менше. Так, співвідношення плазматичних клітин, що продукують IgA, IgM, IgG, так само відповідно 20: 3: 1.
Найважливіша властивість системи місцевого імунітету кишкового ика - феномен рециркуляції лімфоцитів. Сенсибілізовані антигенами (як харчовими, так і інфекційними) лімфоцити пеєрових бляшок мігрують в брижових лімфатичні вузли, а звідти по лімфатичних судинах через грудну протоку і систему кровообігу направляються до власного шару слизової оболонки кишечника, головним чином в якості клітин, які секретують IgA. Цей механізм забезпечує формування клонів лімфоцитів і утворення специфічних антитіл в ділянках слизової оболонки, віддалених від вогнища первинної сенсибілізації. В процесі сенсибілізації плазматичних клітин з наступним клонуванням лімфоцитів, що виробляють антитіла з певними властивостями (аналогічними тим, які виступили матрицею), беруть участь не тільки нативні молекули імуноглобулінів, а й активні Fc- і F (ab ') 2-фрагменти.
Клітинний імунітет кишечника на відміну від системи секретується їм антитіл вивчений недостатньо. Відомо, що після перорального впливу антигенів системні клітинні імунні реакції виявляються рідко. Очевидно, коли здорові люди отримують нешкідливі антигени (наприклад, антигени нормофлори), в слизовій оболонці кишечника не розвиваються реакції клітинного імунітету.
Система місцевого імунітету кишечника працює наступним чином.
Потрапили в просвіт кишечника або на слизові оболонки мікроорганізми розпізнаються імуноглобулінами пам'яті (IgG), після чого інформація передається в імунокомпетентні клітини слизової оболонки, де з сенсибілізованих лімфоцитів клонуються плазматичні клітини, відповідальні за синтез IgА і IgМ. В результаті захисної діяльності цих імуноглобулінів включаються механізми імунореактивності або іммунотолерантності. Імунна система «запам'ятовує» антигени нормофлори, чому сприяють генетичні чинники, а також антитіла класу G, що передаються від матері плоду під час вагітності, і імуноглобуліни, що надходять в шлунково-кишковому тракті дитини з грудним молоком. В результаті рециркуляції лімфоцитів і клонування імунну відповідь охоплює всі слизові ШКТ.
Регуляція імунних реакцій слизової оболонки кишечника являє собою складний процес, який може змінюватися в різних ситуаціях, таких як: наявність або відсутність пошкодження слизової оболонки, збереження цілісності та функціональності біоплівки, наявність гострих або хронічних інфекцій, зрілість імунної системи, стан харчування і генетичний потенціал індивідуума . В результаті пошкодження слизової оболонки можуть виникнути зміни імунологічної реактивності, хоча в цій ситуації важко розрізнити первинні і вторинні ефекти.
Роль кишкової мікрофлори в імунних реакціях
Мікрофлора кишечника захищає людину від колонізації екзогенними патогенними мікроорганізмами і пригнічує ріст вже наявних в кишечнику патогенних мікроорганізмів за рахунок конкуренції за поживні речовини і ділянки зв'язування, а також вироблення певних пригнічують ріст патогенів субстанцій. Крім того, бактерії беруть участь в реалізації імунологічних захисних механізмів.
Відомо, що одна з функцій нормофлори - між структурою, яка полягає в стимуляції синтезу імуноглобулінів, потенціюванні механізмів неспецифічної резистентності, системного і місцевого імунітету, пропердина, комплементу, лізоциму, а також в стимуляції дозрівання системи фагоцитуючих мононуклеарів і лімфоїдного апарату кишечника. Нормофлори активує не тільки місцевий імунітет кишечника, але і імунну систему всього організму, що підтверджується в дослідах на безмікробних тварин. Основні напрямки діяльності індігенной (нормальної) мікрофлори в забезпеченні нормального імунної відповіді: зміна імуногенності чужорідних білків шляхом протеолізу; зниження секреції медіаторів запалення в кишечнику; зниження интестинальной проникності; напрямок антигену до пеєрових бляшкам. Ці ж ефекти реалізуються в пробіотичних препаратах.
У кишечнику бактерії є найважливішою складовою частиною біоплівки: гликокаликс - слиз - IgA - нормофлора. Біоплівка покриває слизову кишечника зсередини, займає все опуклості, утворені ентероцитами, і захищає слизову оболонку від дегідратації, фізичної і хімічної агресії, а також від атак мікроорганізмів, бактеріальних токсинів, паразитів.
На тлі зниження біфідо-і лактобактерій підвищується проникність епітеліального бар'єру кишечника для макромолекул їжі і дефіцит секреторного IgA. У свою чергу, дефіцит секреторного IgA може призводити до розвитку захворювань кишечника і до частих сінубронхіальним інфекцій, а в кінцевому підсумку - до схильності до атопії і аутоімунних захворювань.
Проведені на тваринах дослідження показали, що при порушеннях біоценозу в шлунково-кишковому тракті розвивається аутоиммунизация до комплексного антигену кишкової стінки, а застосування імунобіологічних препаратів запобігає цей процес.
Дисбактеріоз як імунна дисфункція
Імунна система регулює баланс біоценозу кишечника, т. Е. Механізми саморегуляції нормофлори контролюються місцевим імунітетом кишечника. Оскільки будь-який мікроорганізм є антигеном, повинні існувати механізми відторгнення чужорідних мікроорганізмів, а також толерантності і створення сприятливих умов для нормофлори.
Відомо, що через плаценту від матері плоду передаються IgG, тобто імуноглобуліни, що забезпечують імунологічну пам'ять. Антитіла класів М і А через плаценту не проходять, що пояснює недостатню захищеність новонародженого проти грам негативних мікро (ентеробактерії, сальмонели). Крім того, доведено, що перші мікроорганізми, що потрапляють в кишечник, з'являються там в процесі і після народження дитини і прикріплюються до певних рецепторів. Процес специфічної адгезії умовно-патогенних і хвороботворних мікроорганізмів до слизової оболонки шлунково-кишкового тракту може блокуватися серед інших чинників присутністю IgA і лізоцимом, які, в свою чергу, сприяють адгезії до рецепторів представників біфідо-і лактофлори.
Підтвердженням ролі IgA в запобіганні колонізації слизових оболонок сторонніми мікроорганізмами є той факт, що 99% бактерій представників нормофлори не покриті секреторними імуноглобулінами. Навпаки, ентеробактерії, стафілококи, інші умовно-патогенні і сапрофітні мікроорганізми повністю покриті IgA. В основі цього явища лежить феномен імунологічної толерантності до нормофлору.
У новонароджених і дітей раннього віку транзиторная імунна недостатність - біологічна закономірність, в основному відноситься до гуморального імунітету. У дітей цієї вікової групи значно частіше, ніж у дітей старше року, виникають стійкі порушення біоценозу кишечника, що частково пов'язано з недостатністю імунної системи.
Фізіологічна недостатність системи місцевого імунітету кишечника в перші три міс життя дитини компенсується надходженням IgA та інших захисних факторів з жіночим молоком. При грудному вигодовуванні щодоби дитина отримує до 1,5 г IgА. У дітей, які перебувають на штучному або ранньому змішаному вигодовуванні, т. Е. Позбавлених захисних факторів жіночого молока, значно частіше спостерігаються харчові алергії і дисбактеріози кишечника, що відзначається більшістю дослідників в цій області.
Проникнення інфекційних агентів на слизові оболонки шлунково-кишкового тракту та інших органів викликає відповідну реакцію системи місцевого імунітету у вигляді наростання концентрації IgA, який виробляється за участю нормофлори. Відповідно, може виникнути ситуація, коли мікробіологічний дисбаланс одного типу сприятиме збільшенню мікроекологічних порушень. Так, зниження кількості нормофлори тягне за собою дефіцит IgA, в результаті чого підвищується колонізація слизових оболонок умовно-патогенною флорою (УПФ).
Вроджені і транзиторні аномалії системи місцевого імунітету кишечника знижують резистентність організму не стільки до агресивним вірулентним мікроорганізмів, скільки до УПФ. З ними пов'язана стійкість кишкового дисбактеріозу.
Практично у 100% людей з набутими імунодефіцитами (в результаті радіаційного впливу та інших імуносупресивних факторах) є порушення складу кишкової мікрофлори, при цьому у них відзначається не тільки підвищений ріст УПФ, але і різке зниження нормофлори, тобто порушуються і захисна функція місцевого імунітету, і імунологічна толерантність, що може побічно свідчити про те, що система місцевого імунітету сприяє не тільки елімінації чужорідних мікроорганізмів, але і створює оптимальні умови (а не тільки імунологічну толерантність) для нормофлори.
З огляду на значне взаємодія між біоценозом кишечника і системою місцевого імунітету кишечника, доцільно вважати дисбактеріоз не тільки мікробіологічної, а й імунологічної проблемою, що має бути відображено в лікувальній тактиці.