Гормони жирової тканини і їх роль в патогенезі цукрового діабету 2-го типу, # 11
В останні 30-40 років спостерігається значне збільшення захворюваності на цукровий діабет (ЦД) у всьому світі і особливо в промислово розвинених країнах, де 6-10% населення страждають на це захворювання і його поширеність має чітку тенденцію до збільшення, в першу чергу, в вікових групах старше 40 років. Кожні 15 років число хворих на цукровий діабет подвоюється. Це відбувається в основному за рахунок приросту осіб, які страждають на ЦД 2-го типу.
Есенціальний СД 2-го типу є гетерогенним і полігенним захворюванням, в патогенезі якого беруть участь кілька генетичних і факторів зовнішнього компонентів. Взаємозв'язок спадкових факторів і факторів зовнішнього середовища в прогресуванні порушень вуглеводного обміну при ЦД 2-го типу представлена на рис. 2.
Як видно з даних, представлених на рис. 2. основними факторами патогенезу ЦД 2-го типу є інсулінова резистентність і недостатність функції бета-клітин, які розвиваються, як правило, лише через значний час від початку клінічної маніфестації захворювання. Ініціював моментом в патогенезі ЦД 2-го типу є взаємодія генетичних і зовнішніх компонентів. Гени, що визначають схильність до ЦД 2-го типу, працюють вже на самих ранніх (ембріональних) стадіях розвитку підшлункової залози і виявляються залучені в процеси секреції інсуліну та обміну глюкози в бета-клітини, печінки і в інших тканинах організму.
Спадкування СД 2-го типу полигенное, як генів-кандидатів розглядаються наступні гени: ген інсуліну, ген рецептора до глюкагону, ген білка, який зв'язує вільні жирні кислоти, ген глікогенсінтази, ген білкової фосфатази типу 1, ген фратаксіна, гени глюкозних транспортерів (ГЛЮТ -2 і ГЛЮТ-4), ген бета3-адренорецептора, ген гексокінази типу 2, ген фосфатидилинозитол-3-кінази, гени прогормональний конвертази і карбоксипептидази Е, ген аміліна, ген рецептора шлункового інгібіторного поліпептиду, ген острівця-1, ген рецептора глюкагон- одобного пептиду типу 1, ген RAD, ген рецептора вітаміну D, ген білка, який зв'язує вітамін D, ген промотора глюкозо-6-фосфатази, ген промотора фосфоенолпіруваткарбоксілази і ген інсулінорезистентності СД 2-го типу, локалізований на довгому плечі 20-ї хромосоми - локус 20 q13.1-13.2.
Зазначені гени здійснюють свій вплив в кооперації з генами, залученими в патогенез ожиріння. Якщо мутація одних генів чітко асоціюється з СД, то мутація інших залишається як би «мовчить» і не поєднується з відомими нам клінічними і біохімічними ознаками захворювання. Більш того, мутації генів, які поєднуються з ЦД 2-го типу, неоднаково виявляють себе в різних популяціях, що, мабуть, пов'язано з поки невідомими нам факторами, які реалізують наявну мутацію генів в певні порушення функції окремих органів і систем, приводячи до розвитку певної клінічної картини захворювання. Механізми розвитку патогенезу ЦД 2-го типу представлені на рис. 3.
У 90-95% хворих, що страждають на ЦД 2-го типу, є різна ступінь ожиріння. Жирова тканина є основним «сховищем» запасів енергії в організмі. З усієї енергії, що надходить в організм з їжею, близько 75% витрачається на підтримку основного обміну, близько 10-15% від її кількості використовується в процесі роботи і при різних формах фізичної активності і 10-15% - на підтримку постійної температури тіла, т . е. термогенез. Крім надмірної кількості жирової тканини ризиком для розвитку діабету є її розподіл, т. Е. Тип ожиріння. Переважне відкладення жирової тканини в великому сальнику і ретроперитонеальном просторі характерно для «абдомінального», або «андроидного», типу ожиріння, при якому фігура набуває форму яблука.
Як показали дослідження останніх років, жирова тканина є також ендокринної залозою, секретирующие значна кількість гормонів і біологічно активних пептидів, до яких відносяться: лептин, пантофізін, резистин, фактор некрозу пухлин-бета (ФНП-бета), адипонектин, вісфатін, внутріадіпоцітние альтернативні білки (адіпсін, С3, В), внутріадіпоцітний білок 30 kD (ACRP30), білок, що стимулює ацетилювання (ASP), ліпопротеїнова ліпаза (LPL), білок, який переносить ефіри холестерину, аполіпопротеїн Е (Apo E), білок, що зв'язує ретинол, судинні ендотеліальний фактор росту (VEGF), інтерлейкін-6, ангиотензиноген, інгібітор 1 типу активатора плазміногену (PAI-1), трансформуючий фактор росту-бета (TGF-бета), фактор росту гепатоцитів, інсуліноподібний фактор росту-1 (IGF-1), монобутірін, білки 1, 2 і 3 типи, що роз'єднують окислювальне фосфорилювання, синтез індукованого NO, який підвищує рівень вільних жирних кислот (СЖК), інсулінорезистентність і гіпертригліцеридемію, простациклін (PgI2), білки гострої фази (гаптоглобін, альфа 1-кислий глікопротеїн), білки позаклітинного матриксу (колаген 1 , 3, 4 і 6 типу, фибронектин; остеонектін; ламінін; матриксних металлопротеінази 2 і 9 типу), естрогени (р450-ароматаза конвертує андростендіон в естрон), 17-бета-гідроксістероідной оксидоредуктаза, аgouti сигнальний білок і ін. більшість з яких впливають на підвищення ступеня вираженості інсулінової резистентності. Клітинне розвиток і експресія генів в процесі диференціювання адипоцитів представлені на рис. 4.
Значне місце у розвитку та підтримці інсулінової резистентності відводиться гормонам жирової тканини (рис. 5).
Гормони жирової тканини, за винятком адипонектину, знижують чутливість периферичних тканин до інсуліну, що супроводжується підвищенням ступеня вираженості інсулінової резистентності, яка бере участь і є основною ланкою в патогенезі ЦД 2-го типу. Поряд з цим вплив адипонектину на стан інсулінової резистентності протилежна дії інших гормонів жирової тканини. Секреція цього гормону знижена при СД 2-го типу, а її відновлення супроводжується поліпшенням вуглеводного обміну при ЦД, зниженням атерогенеза і уповільненням прогресування судинних ускладнень діабету.
Відомо, що інсулінова резистентність при СД 2-го типу більш виражена у хворих, які страждають абдомінальним або вісцеральним типом ожиріння. Виявилося, що ці відмінності обумовлені неоднаковою експресією генів гормонів жирової тканини в абдомінальній і підшкірній жировій клітковині. Дані про експресії генів гормонів жирової тканини представлені в табл.
Дані, представлені в табл. показують, що вісцеральна або абдомінальний жирова клітковина секретує значно більш високу кількість гормонів, що підсилюють прояв інсулінової резистентності (резистин і ін.), причому в вісцеральної клітковині знижується секреція гормонів (адипонектин), вплив яких полягає в зниженні ступеня вираженості інсулінової резистентності і уповільненні прогресування судинних ускладнень діабету.
Лептин - білок з мовляв. м. 16 kDa - секретується в основному в жировій тканині, хоча невелика його кількість утворюється також в м'язах і плаценті. У системному кровообігу він присутній в «вільної» і «пов'язаної» з білками плазми формі. Його кліренс відбувається в основному в нирках. При голодуванні секреція лептину зменшується, а при переїданні і ожирінні - збільшується. Фізіологічна функція лептину полягає, найімовірніше, в попередженні розвитку ожиріння в умовах надлишкового надходження їжі в організм. Зниження секреції лептину при голодуванні є свого роду сигналом для підвищення поглинання енергії. При надмірному надходженні їжі в організм підвищується, з одного боку, термогенез, шляхом активування утворення енергії в буром жирі, за допомогою індукції експресії генів, відповідальних за синтез так званих мітохондріальних роз'єднують окислювальне фосфорилювання білків 1, 2 і 3 типи, які регулюють швидкість термогенеза в організмі .
Зниження рівня лептину в крові нижче порогового рівня супроводжується підвищенням апетиту, а зміна секреції гіпофізарних гормонів характеризується тими ж параметрами, як це має місце при голодуванні. Гіполептінемія збільшує почуття голоду і пригнічує функцію репродуктивної системи. Гіперлептинемія, яка спостерігається при ожирінні, не супроводжується значними змінами стану здоров'я і є своєрідним сигналом зниження маси жиру і наявності голодування.
Перехід лептину в ЦНС опосередковується рецепторами гематоенцефалічний бар'єр. Протягом дня концентрація лептину в плазмі крові флюктуирует відповідно до прийомом їжі, її кількістю і наявністю кількості жиру в організмі. Протягом ночі в постабсорбціонной період концентрація лептину в плазмі підвищується пропорційно кількості жирової тканини в організмі. У аркуатних ядрі гіпоталамуса ідентифіковані два типи клітин, один з яких відповідає за освіту нейропептиди Y (NPY) і agouti-подібного білка, які є пептидами, стимулюючими прийом їжі. Лептин знижує експресію генів зазначених білків. Освіта комплексів з рецепторами лептину, локалізованими на клітинах другого типу аркуатного ядра гіпоталамуса, викликає підвищення експресії кокаін- і амфетамін-подібних транскрипт і бета-меланоцітостімулірующего гормону, які, в свою чергу, є білками, які інгібують прийом їжі. До теперішнього часу клоновано по крайней заходів 6 ізоформ рецептора до лептину, за допомогою яких опосередковуються біологічні впливу гормону. Більшість відомих ефектів лептину опосередковується через рецептори LRb (рис. 6).
Утворений комплекс лептину з відповідним рецептором (изоформа LRb) характеризується широким спектром біологічних ефектів: регуляція енергетичного балансу в організмі, участь в контролі складування і вивільнення глюкози як безпосередньо, так і опосередковано - шляхом зміни чутливості тканин до інсуліну або його секреції; зниження апетиту, аж до анорексії; підвищення основного обміну в поєднанні з активацією тонусу симпатичної нервової системи і функції щитовидної залози; пригнічення секреції стресових гормонів і, зокрема, глюкокортикоїдів; активізація процесів росту мозку і збільшення його розмірів; зміна функціональної активності системи гіпоталамус-статеві залози, аж до порушення лактації і фертильності.
Проведені дослідження свідчать про те, що ФНП-альфа:
- бере участь в регуляції обміну вуглеводів і жирів в організмі;
- діє як мітогенний фактор у апоптозу адипоцитів;
- стимулює секрецію лептину, регулює функцію мітохондрій і експресію генів;
- індукує інсулінорезистентність в жировій тканині і м'язах;
- пригнічує секрецію інсуліну бета-клітинами острівця підшлункової залози;
- бере участь в патогенезі та прогресуванні судинних ускладнень діабету;
- знижує експресію гена ГЛЮТ-4;
- пригнічує тирозинкіназ рецептора інсуліну;
- підвищує фосфорилювання серину в СИР-1, що супроводжується зниженням функції рецептора інсуліну;
- знижує експресію гена липопротеиновой ліпази.
Адипонектин, таким чином, підвищує чутливість тканин до інсуліну і володіє антизапальними і антиатерогенні властивостями, а вивільняючись в кровоносну систему, він накопичується в судинній стінці у відповідь на пошкодження ендотелію і модулює запальний процес в ендотелії.
Слід зазначити, що жирова тканина є місцем секреції і інших біологічно активних речовин, до яких відносяться білок, що стимулює ацетилювання (БСА (бичачий сироватковий альбумін) або ASP або C3 adesАrg), і інгібітор 1 типу активатора плазміногену (PAI-1). Що стосується БСА, то він є ліпогенного адипоцитокінів і являє собою комплекс, що складається з компонентів альтернативного шляху освіти факторів комплементу. Вважається, що білок, що стимулює ацетилювання, утворюється в результаті взаємодії декількох факторів комплементу, таких як фактор С3, фактор В і фактор D (адіпсін або БСА). Роль і біологічне значення БСА інтенсивно вивчаються. Показано, що ліпопротеїни і, зокрема, рівень хіломікронів викликають збільшення вивільнення БСА.
Останнім часом ідентифікований ще один гормон жирової тканини - вісфатін, ген якого експресується в висцеральном жирі і сприяє його подальшому зростанню. Не виключено, що вісфатін надає свою біологічну дію не тільки через специфічні рецептори, але і через інсулінові рецептори. мРНК вісфатіна визначається в моноядерних клітинах крові у хворих на ЦД 2-го типу, і її кількість в кілька разів вище у хворих на ЦД 2-го типу в порівнянні з пацієнтами з діабетом, мають дефіцит ваги, або практично здоровими особами. Рівень вісфатіна в циркулюючих клітинах крові безпосередньо корелює з ІМТ, окружністю талії і індексом інсулінової резистентності. Вважається, що вісфатін бере участь в патогенезі судинних ускладнень діабету і атерогенезе.
Таким чином, гормони жирової тканини надають як пряме, так і опосередкований вплив на процеси патогенезу ЦД 2-го типу і розвиток судинних ускладнень. У зв'язку з цим медикаментозне вплив на пригнічення секреції гормонів жирової тканини, що беруть участь в підвищенні ступеня вираженості інсулінової резистентності, або відновлення до нормальних значень змісту адипонектину в сироватці крові сприятимуть кращій компенсації вуглеводного обміну при ЦД і профілактиці розвитку його судинних ускладнень.
М. І. Балаболкин. доктор медичних наук, професор
Е. М. Клебанова. доктор медичних наук
Перший МГМУ ім. І. М. Сеченова, Київ