Фактори ризику розвитку меланоми - природа проти раку
Меланома шкіри є одним з найбільш серйозних видів раку шкіри. Це обумовлено нервовий гребінь, меланоцитів - пігментних клітин зазвичай присутні в епідермісі і, іноді, в дермі.
Аналіз сучасного рівня знань про чинники ризику меланоми шкіри. Відповідні дослідження були визначені за допомогою pubmed, в науці прямі, базах даних medline, scopus і вчений Google і мережі isi баз знань.
результати
Меланома несе значний тягар для громадської охорони здоров'я в усьому світі завдяки різкому зростанню захворюваності з середини 1960-х років. Ультрафіолетове опромінення є переважаючим фактором екологічного ризику. Роль географічних (широта) і індивідуальних чинників, таких як тип шкіри, спосіб життя, рівень вітаміну D і антиоксидантного захисту, загар, і впливу інших факторів навколишнього середовища може вести до збільшення ризик меланоми (таких як косметика, в тому числі сонцезахисний крем, photosensitising ліків і екзогенних гормонів) розглянуті в цій статті. Останнім часом, як рідкісні висока сприйнятливість до ризику загальних генів і поліморфних генів, що обумовлюють ризик меланоми виявлено не було.
Меланома шкіри-це складний раку з гетерогенної етіології, що триває зростання захворюваності. Введення нових біомаркерів може допомогти пролити світло на механізм патогенезу і індивідуальна схильність до захворювання, і як профілактика, так і лікування більш ефективним.
Хоча прогноз тонкі меланоми відносно добре, прогнозу зменшується зі збільшенням товщини поразки. Зниження прогнозу пов'язане в основному з стійку тенденцію до метастазування меланоми, на частку якої припадає 75% всіх смертей, пов'язаних з раком шкіри. Крім того, меланоми мають високу стійкість до більшості видів хіміотерапії і радіації, тому лікування дисемінованого захворювання є рідкістю [6]. У жінок меланома найчастіше розвивається на кінцівках, частіше за все нижніх кінцівок. У чоловіків меланома найчастіше зустрічається на тулуб, в області між плечима і стегнами. В обох статей, меланома може з'явитися на долонях або підошвах і під нігтями або нігтями [7].
Результати - фактори ризику меланоми
Впливом сонячного світла
Сонце грає головну і допоміжну роль в більшості пухлин меланоми. Існують докази того, що для чотирьох основних типів шкірних меланом, шаблон надлишкового впливу сонячних променів, які згубно варіюється [8, 9, 5]. Екологічні канцерогенів, присутніх в сонячному світлі є ультрафіолетове (УФ) опромінення [10]. Сонце випромінює УВА (λ = 320-400 нм), УФ-в (λ = 280-320 нм) і УФ-з (λ = 200-280 нм) ультрафіолетового випромінювання. У той час як УФ-с випромінювання є екологічно не актуальним, оскільки воно поглинається кисню і озону в атмосфері Землі, тим більше довжина хвилі УФ-в (280-315 нм) і УФ-а (315-400 нм) випромінювання мають значний вплив на біоту. 98.7% ультрафіолетового випромінювання, яке досягає поверхні Землі Херсон [11, 12]. Молекулярні механізми, за допомогою яких УФ випромінювання має різний вплив повністю не вивчені, проте вважається, що УФ-опромінення грає найважливішу роль в формування меланоми [1]. В даний час вважається, що пошкодження ДНК, канцерогенні, протизапальні та імунодепресивні властивості НВР сприяють ініціації, прогресії і метастазування первинної меланоми [13]. Активні форми кисню (АФК) перевиробництво може стимулювати злоякісне переродження в меланому. Зміни в ріс сигнальні шляхи грають також важливу роль в шкідливої дії UVA і UVB випромінювання на шкіру [14].
природні фотозахисту
Термін фотозахисту визначає механізми, які природа створила, щоб звести до мінімуму шкоду, що людське тіло відчуває при впливі УФ-опромінення. Це пошкодження відбувається в основному на шкірі, але і інші частини тіла (зокрема яєчок), можуть зазнати впливу УФ-світла. Фотозахисту шкіри людини досягається за рахунок вкрай ефективного внутрішнього перетворення молекул, які спочатку поглинати УФ-фотона - ендогенних хромофоров: ДНК нуклеотиди, urocanic кислоти, білки, амінокислоти, меланін, їх попередники і метаболіти [15]. Внутрішня конверсія-це фотохімічний процес, який перетворює енергію УФ-Фотон в малу кількість тепла. Ці невеликі кількості тепла нешкідливі. Енергія УФ-фотона не трансформується в тепло, що призводить до генерації різних шкідливих активні хімічні частинки (наприклад, синглетного кисню або гідроксильних радикалів) [16, 17].
У ДНК цей механізм фотозахисні розвивалися чотири мільярди років тому. Мета цієї вельми ефективний механізм фотозахисні для запобігання прямого і частково непрямі пошкодження ДНК. На надшвидкої внутрішньої конверсії ДНК скорочує термін життя ДНК в збудженому стані всього кілька фемтосекунд (10 -15 и) - таким чином, порушених ДНК не має достатньо часу, щоб реагувати з іншими молекулами [18, 19, 17]. Спектр поглинання ДНК показує сильне поглинання для УФ-випромінювання і поглинання значно нижче для UVA-випромінювання (фіг. (Рис.1 1).
Вважається, що фотозахисту меланіну розвинені пізніше в ході еволюції. Існує два типи шкіри меланіну: еумеланін, чорно-коричневий пігмент, нерозчинний і в темно-коричневе волосся і карі очі, феомеланин, червонуватий пігмент, який розчинні в луги і в руде волосся і червоне пір'я [20]. Всі здорові люди мають різну ступінь еумеланіна в їх шкіру, а феомеланин присутній тільки в людях, які мають відповідні на генетичному рівні. Вважається, що еумеланін захисту від поживних речовин фотолиза і, зокрема, фотоліз фолієвої кислоти (в силу прямого зв'язку між фолієвої кислоти і репродуктивний успіх), був прем'єр-селективний індуктор в результаті якої глибоко пігментовані шкіри серед людей, що живуть під високим UVB випромінювання в протягом більшої частини року. Важливе значення збільшилося виробництво еумеланіна, щоб запобігти майбутнім прямі і непрямі пошкодження ДНК, індивідуальної фітнес захисту потових залоз і підтримки терморегуляції можливість також вважають, що сприяло підвищенню melanization [21]. Еумеланін розсіює більш ніж 99,9% поглиненого УФ-випромінювання у вигляді тепла. Це означає, що менше 0,1% порушених молекул меланіну буде проходити шкідливих хімічних реакцій або виробляють вільні радикали [22].
пошкодження ДНК
Переважною складовою сонячного світла, Херсон, проникає в п'ять разів глибше в шкіру, ніж UVB завдяки більш довгих хвиль [23, 24]. У той час як UVA може побічно пошкодити ДНК шляхом утворення активних кисневих радикалів, УФ-можуть безпосередньо ушкоджувати ДНК, викликаючи апоптоз кератиноцитів шляхом формування загар клітин [25]. Показано, що 92% всіх меланом викликані непрямі пошкодження ДНК і, що тільки 8% всіх меланом є причиною прямого пошкодження ДНК [26].
Прямого пошкодження ДНК і загар
Оскільки спектр дії сонячних опіків ідентичний спектру поглинання ДНК, прийнято вважати, що пряме пошкодження ДНК є причиною сонячних опіків [27]. Це може статися, коли ДНК безпосередньо поглинає УФ-фотонів. УФ-світло викликає утворення ковалентних зв'язків між парами тимін і цитозин підстав в ДНК і форми піримідинових димерів (циклобутану димер). Випромінювання збуджує молекули ДНК в клітинах шкіри, викликаючи аномальні ковалентні зв'язки між сусідніми підстав цитозину, виробляючи димера. Під час реплікації ДНК, ДНК-полімераза містить невірні підстави протилежної аберрантним бази, викликаючи мутації. Мутації, викликані пряме пошкодження ДНК може привести до раку шкіри. Другий найбільш частою УФ фотопродуктов 6-4 в фотопродуктов (6-4 ППС), які пиримидина і їх аддуктов Дьюара валентні ізомери, утворені за фото ізомеризації 6-4 ППС на хвилях довше 290nm [28 -33]. Ці реакції зустрічаються досить часто: кожна клітина шкіри може виникнути 50-100 реакцій при кожному другому впливу сонячних променів. Більшість з цих генетичних уражень коригуються механізм ексцизійної репарації нуклеотидів. Якщо пошкодження залишається невиправленої, генетична інформація може бути необоротно мутував.
Непрямі пошкодження ДНК і меланоми
Злоякісна меланома є наслідком головним чином непрямі пошкодження ДНК. Обмежене число молекул в тканини слабо поглинають UVA випромінювання. Після поглинання UVA випромінювання, ці молекули (ендогенних фотосенсибилизаторов) перетворює їх довгоживучі триплетні стану, що дозволяє передачі енергії на молекули кисню. Енергії, що передається призводить до енергетично порушені молекули кисню (синглетний кисень), який володіє високою реакційною здатністю. Деякі з ендогенних фотосенсибилизаторов були виявлені, наприклад, флавинов [34], НАДН / НАДФН [35], urocanic кислоти [36], і деякі стерини [37]. 3-гідроксіпірідіна похідних, що містять широкий спектр шкіри біомолекул, таких як ферментативний колагенових зшивок, вітамін В6, і, швидше за все, кінцевих продуктів глікірованія в хронологічному порядку, в віці від шкіри, являють собою новий клас Херсон фотосенсибилизаторов, здатних шкіри фотоокислювальне пошкодження [38 ]. Wenczl і співавт. [39] було показано, що Херсон-опромінених культивованих людських меланоцитів photosensitized і Хромофор, як феомеланин і / або меланіну лижників / сноубордистів середньої підготовки. УФ природних хромофоров можуть також проявляти схожі фототоксичні властивості. Бабу і Джоші [40] припустив, що УВБ-сенсибілізованих триптофан виробляє синглетного кисню (1 О '2) і супероксид-радикалів (про 2 -.), І ці реактивні форми кисню можуть сприяти мембрани, цитоплазми і ДНК-ушкоджують ефектів.
Синглетного кисню, гідроксильного радикала і пероксиду водню, активних форм кисню (АФК), які вважаються найбільш відповідальні за підготовку окисного стресу в клітинах і організмах [41]. Окислювальний стрес виникає внаслідок дисбалансу між ріс виробництва і біологічної системи щодо своєчасного детоксикації цих реактивних інтермедіатів або легко відновити завдані збитки. Таким чином, окислювальний стрес приймаються в якості найважливіших патофізіологічних механізмів в cancererogenesis [42]. Активні хімічні частинки може досягати ДНК шляхом дифузії і бімолекулярний реакції призведе до пошкодження ДНК [43]. Синглетний кисень взаємодіє переважно з гуанін виробляти 8-оксо-7,8-dihydroguanine (сформована втрата двох електронів). Подальше видалення двох електронів з цього продукт може принести spiroiminodihydantoin (СП) R і s стереоизомеров. Як в пробірці і в природних умовах експерименти показали, що СП стереоизомеров сильно мутагенних, заподіявши г -> T і G -> з конверсії. Отже, вони становлять інтерес як приклади ендогенних ушкоджень ДНК, які можуть ініціювати рак [41, 44].
Виснаження озонового шару і рак шкіри
Засмага і сонцезахисні засоби
Підвищений ризик розвитку меланоми був помічений зі збільшенням кількості сонячних опіків для будь-якого віку, а не тільки дитинства. Розміру ризику на п'ять Загаров за десятиліття було показано, що високий для дорослих і термін служби сонячних опіків [47].
Хоча сонцезахисні засоби запобігання сонячним опікам [48 -50], епідеміологічних і лабораторних доказів того, що вони запобігають меланоми у людей все одно не вистачає.
Сонцезахисні засоби традиційно діляться на органічні (хімічні) амортизатори і неорганічний (фізичний) блокатори на основі їх механізму дії. Органічні сполуки поглинання високої інтенсивності УФ променів з їхнього порушення в більш високий енергетичний стан. Надлишок енергії розсіюється за рахунок випромінювання при великих довжинах хвиль або релаксації в результаті фотохімічних процесів, таких як ізомеризація і тепловиділення. Ці органічні сполуки включають пара-амінобензойна кислота (ПАБК) і складні ефіри ПАБК, саліцилати, cinnamates, benzophenons, бутілметоксідібензоілметан (дітьми різного віку 1789), drometrizole trisulphonic (Мексоріл XL), terephthalydene dicamphor сульфоновой кислоти (Мексоріл SX с), метиленовий bisbenzotriazol tetramethylbutylphenol (tinasorb М) І anisotriazine (Tinasorb и).
Неорганічні агенти, які захищають шкіру шляхом відображення і розсіювання УФ, є наноформи діоксиду титану (Тіо 2) і оксид цинку (zno). Ці сонцезахисні засоби дуже ефективна, стабільна і забезпечують захист проникнувши в UVA і видимому діапазоні електромагнітного спектра з практично не помітно роздратування. Однак, ці молекули, які відображають / розсіюють УФ-випромінювання може привести відбілювання шкіри. Тому, оксиди металів в даний час часто обробляється як дрібнодисперсний або наночастинок (10-50 нм). Наночастки відобразити / розсіюють і поглинають UVA і UVB, і вони прозорі на шкірі, підвищуючи тим самим косметична прийнятність продукту [51].
Вважалося, що УФ-фільтр діє як "штучний меланін", але більшість сонцезахисний крем органічних хімічних речовин, не розпорошувати енергію в збудженому стані так само ефективно, як меланін або ДНК (табл. (Табл.1) 1) і, отже, проникнення сонцезахисні компоненти в нижні шари шкіри, підвищує кількість АФК [52, 53].
Диссіпація енергії фотона за допомогою природних і синтетичних органічних хромофоров
Неорганічні сонцезахисні агенти (оксиди металів) екран від UVA / UVB випромінювання, ефективно, але також може створювати шкідливих активних форм кисню і радикалів при впливі променів UVA / UVB випромінювання [54, 55].
Пошкодження ДНК може бути знижена з актуальних сонцезахисний крем, який залишається на поверхні шкіри; важливо, що сонцезахисний крем блокує UVA і UVB [56]. Однак, якщо сонцезахисний крем проникає через епідермальний бар'єр і потрапляє в контакт з живою тканиною, на пошкодження ДНК може бути посилена багаторазово, викликаючи пошкодження живої тканини навіть при дуже низьких концентраціях (наприклад, 10 мкмоль / л) [57 -59].
Проникнення в шкіру органічних УФ-фільтрів, таких як етоксильовані етил-4-aminobenzoate етилу (Пег-25 ПАБК), бензофенон, benzophenon-3 (oxybenzon), саліцилова з'єднань, octocrylene, octylmethoxycinnamate повідомлялося [52, 60, 61]. Проникнення в шкіру металевих наночастинок також викликає недовіру використання сонцезахисних засобів [62].
В цілому, проникнення шкіри кролика> щур> свиня -> мавпа -> людина, з свинячої шкіри приблизно в 4 рази або більше, і щур шкіри приблизно в 9 разів більше проникна, ніж шкіра людини, для деяких з'єднань [63]. Проникнення може також варіюватися в залежності від об'ємного складу суміші вивчав. У більшості випробувань на безпеку експериментів попередньо ізольованих хімічних речовин з сонцезахисні засоби використовуються, але і включає сонцезахисний крем хімічних речовин в косметичні креми / лосьйони представлені як масло-в-воді (o / W) або вода-в-маслі (w / o) в емульсії проникати ці попередньо оброблені хімічними речовинами в шкіру [60, 64]. Також в розробці автомобіля, в якому сонцезахисний крем представлений на шкіру впливає на всмоктування в шкіру [65]. Спиртовмісні склади включені сонцезахисний крем для збільшення поглинання. Крім того, крем від засмаги хімічних речовин може посилювати всмоктування шкірою інших сонцезахисних засобів при застосуванні в поєднанні [66].
Деякі інгредієнти в сонцезахисні креми захищають тільки від прямого пошкодження ДНК, але збільшити непрямі пошкодження ДНК [59, 58, 67]. Передбачається, що це викликає збільшення випадків меланома зустрічається неодноразово в сонцезахисний крем користувачів в порівнянні з не-користувачів [68 -71]. Інші дослідження показали, знизився ризик меланоми з підвищеною використовувати сонцезахисний крем [72 -74]. Розбіжності в заявлених претензій, які можуть бути викликані відмінності в частоті використання, що застосовуються кількостях і фактором захисту від сонця (SPF) від сонцезахисних кремів. Сонцезахисні засоби, що використовуються до, ймовірно, захищені тільки від UVB, в той час як в даний час сонцезахисні засоби часто мають UVA і UVB захист. Крім того, хоча більшість досліджень включають фототип шкіри і підвищеної чутливості, результати не були статистично з урахуванням чутливості сонця учасників дослідження (тобто осіб з підвищеним ризиком для засмаги більш схильні до розвитку меланоми, але вони теж швидше за все будуть використовувати сонцезахисні засоби [51] .
фоточутливих препаратів
Медикаментозний фоточутливість може відбуватися різними способами. Більшість реакцій, як правило, класифікуються як фототоксичні або фотоалергічні. Фототоксичні реакції хімічно-індукованих реакцій, коли препарат викликає більш глибоке проникнення УФ-світла з подальшим пошкодження клітин. Цю реакцію можна розглядати з початковим впливом наркотиків і, можливо, від дози [75, 76]. Фотосенсибілізація реакцій лікарських засобів призводить до утворення АФК та непрямою причиною пошкодження ДНК [77 -80]. Це може статися через місцевими або системними препаратами (табл. (Таблиця 2) 2) [81].
Деякі препарати, пов'язаних з реакціїфотосенсибілізації