Причини патології фагоцитозу
· Зменшення кількості фагоцитів.
· Структурно-функціональні зміни фагоцитів.
· Зміни гуморально-гормональної регуляції процесів фагоцитозу та інші.
Фагоцитарна недостатність (ФН) пов'язана з порушеннями в А-Субсистеми ІКС.
Види фагоцитарної недостатності:
За походженням ФН ділиться на:
(А) первинну, тобто спадкову, вроджену;
(Б) вторинну - набуту в процесі онтогенезу.
Більшість первинних форм ФН розвивається по аутосомно-рецесивним типом, рідше - зчеплені зі статевою хромосомою (Х-хромосомою).
Вторинна (придбана) ФН найчастіше є результатом:
· Інфекційно-токсичних захворювань і станів;
· Порушення функцій печінки і нирок;
· Системних захворювань сполучної тканини (червоний вовчак, ревматоїдний артрит);
2. За механізмом розвитку ФН підрозділяється на наступні форми:
Лейкопенічні форми ФН розвиваються внаслідок придушення процесів проліферації і / або дозрівання лейкоцитів. Подібне має місце під дією іонізуючої радіації, токсинів, цитостатиків. Може бути спадкова блокада ділення і диференціювання.
Блокада проліферації міелостволовой клітини, а також дозрівання мієлобластів і монобластов супроводжується розвитком Моноцитопенія, нейтропенії та / або фагоцитарної недостатності - синдром Чедіака-Хигаши. Для пацієнтів з цією формою ФН характерно порушення реалізації фагоцитозу, що виявляється частим розвитком хронічних бактеріальних інфекцій.
Дисфункціональні форми ФН характеризуються частковими або комбінованими розладами процесів фагоцитозу, а саме:
· Адгезивних властивостей лейкоцитів;
· Поглинання об'єкта фагоцитозу;
· Переробки об'єкта (ендоцітоліза).
В основі дисфункціональних форм ФН лежать спадкові або набуті дефекти:
· А) мембран - мембранопатіі (наприклад, білка актину, плазмолеми, мембран лізосом);
· Б) ензимів - ензимопатії (наприклад, глюкозомонофосфатного шунта, гліколізу, прооксидантно системи гидролаз, лізосом, найчастіше мієлопероксидази);
· В) співвідношення білкових фракцій плазми крові - дісглобулінеміі (частіше з надлишком Ig Е, недоліком Ig G), які поєднуються з порушеннями процесів опсонізації і адгезивних властивостей фагоцитів;
· Г) відомо, що деякі мікроорганізми, наприклад збудники анаеробної газової гангрени, продукують лейкотоксини і антифагин, які викликають розвиток негативного хемотаксису і порушення різних стадій фагоцитозу (наприклад, лізоциму, лактоферину, катіонних білків);
· Д) недолік кіслороднезавісімих факторів лізису об'єкта фагоцитозу (наприклад, лізоциму, лактоферину, катіонних білків);
· Е) зрушення в колоїдно-осмотичний і онкотичного тиску в середовищі викликає структурно-функціональні зміни фагоцитів і знижує інтенсивність фагоцитарного процесу;
· Ж) декомпенсовані зрушення кислотно-лужного стану - ацидоз або алкалоз призводять до ослаблення фагоцитарної активності.
Дізрегуляторние форми ФН найчастіше ставляться до набутих. Вони розвиваються внаслідок порушення різних етапів фагоцитозу біологічно активними речовинами:
· Нейромедиаторами (катехоламіни, ацетилхолін). Їх дефіцит і надлишок знижує ефективність фагоцитозу.
· Гормонами (наприклад, глюкокортикоїди). Надлишок глюкокортикоїдів порушує процеси ділення і дозрівання моноцитів і гранулоцитів, підвищує жорсткість мембран і знижує в зв'язку з цим рухливість і адгезивні властивості зазначених клітин.
· Лейкокінамі - фізіологічно активними речовинами лімфоцитів і гранулоцитів;
· Високоактивними агентами іншого походження (простагландини, кініни, біогенні аміни, пептиди і інші). Значні відхилення їх концентрації від норми змінюють характер і інтенсивність метаболізму макрофагів і лейкоцитів.
Значення недостатності фагоцитозу. Патологія фагоцитозу може бути причиною порушення не тільки неспецифічних клітинних механізмів захисту, а й індукувати глибокі патологічні зміни у функціонуванні імунної системи організму. Цей факт пов'язаний з тим, що фагоцити, головним чином макрофаги, беруть участь в підготовці антигенів і переробці їх в імуногенну форму. Крім того, вони беруть участь в кооперації Т- і В-лімфоцитів, необхідної для ініціювання імунної відповіді. Таким чином, фагоцити беруть участь в специфічних механізмах реагування на чужорідні речовини, тому при розладах процесу фагоцитозу, як правило, виникають порушення як специфічної реактивності, так і специфічних механізмів захисту організму від інфекційних, так і неінфекційних патогенних факторів.
При ФН виникає значне підвищення чутливості організму до шкідлива дія не тільки високо патогенної, а й сапрофітної мікрофлори. Це проявляється різними захворюваннями інфекційної природи (ангіни, стоматити, отити, піодермії, пневмонії, абсцеси та інші), що мають затяжний, рецидивуючий перебіг і погано піддаються антибіотикотерапії.
Зменшення кількості нейтрофілів нижче 25% від нормального їх числа становить загрозу для життя. Однак в рамках ФН існують і інші не менш серйозні порушення, обумовлені важкими генетичними дефектами системи фагоцитозу. До них відносять хронічну гранульоматозне хворобою і недостатність адгезії лейкоцитів.
Недостатність адгезивних здібностей лейкоцитів. Добре відомо, що мембрана фагоцити містить структури, до складу яких входять глікопротеїни, які отримали найменування інтегрини. З їх допомогою відбувається взаємодія фагоцити з опсонізовані мікроорганізмами і подальша їх фіксація на поверхні лейкоцити. Такі структури, що містять інтегрини, стали називати рецепторами для третього компонента комплементу (CR3).
Кожен CR3 складається з a- і b-поліпептидних ланцюжків з молекулярної масою 165 і 95 kD. відповідно (CD11 і CD18). Дефіцит адгезивних властивостей фагоцитів виникає в тому випадку, якщо є генетичний дефект в b-ланцюга интегрина, який кодується геном 21 хромосоми, або в a-ланцюга двох інших интегринов, які отримали найменування антигенів, пов'язаних з функцією лімфоцитів (АЛ-1). АЛ-1 видаються надзвичайно важливими протеїнами для адгезії клітин і взаємодій з міжклітинними адгезивними молекулами-1 (ICAM-1) на поверхні мембран ендотеліальних і інших клітин.
В результаті дефекту в АЛ-1 (a-ланцюг интегрина) або в b-ланцюга интегрина фагоцити пацієнтів з адгезивной недостатністю лейкоцитів втрачають здатність прилипати до ендотелію судин і мігрувати за його межі в осередок запалення. Це призводить до порушення формування ефективного гнійного ексудату і швидкому поширенню інфекційних почав, особливо в ротовій порожнині і слизової шлунково-кишкового тракту.
Хронічна гранулематозная хвороба (ХГБ). ХГБ - це спадкове захворювання, яке характеризується порушенням бактерицидної функції фагоцитів і проявляється дефектом НАДФH-оксидази, що каталізує відновлення молекулярного кисню в атомарний (O -). Таким чином, при ХГБ фагоцити втрачають здатність формувати супероксидний аніон (кисню) і пероксидного катіон водню, необхідні для умертвіння фагоцітіруемий бактерій і грибів, особливо тих мікроорганізмів, які продукують фермент каталазу. Як результат, мікроорганізми всередині фагоцити тривалий час залишаються життєздатними, стимулюючи Т-клітинну імунну відповідь на персистирование внутрішньоклітинних бактеріальних антигенів і утворення гранульом. Пацієнти, які страждають ХГБ, хворіють пневмоніями, лімфаденіту, абсцесами шкіри, печінки та інших внутрішніх органів.
В ферментативних окислювально-відновних реакціях з утворенням супероксидного аніону і пероксидного катіона водню найістотніше значення має цитохром мембрани фагоцити B558, який складається з двох ланцюгів протеїнів, кодованих генами 16-ій і X-хромосомами. Найбільш поширеною формою є ХГБ, що виникає внаслідок дефекту Х-хромосоми, менш частою - кілька різновидів ХГБ, що розвивається внаслідок неповноцінності генів 6-ий хромосоми, що кодують синтез ланцюгів протеїнів, які охоплюють як p 47 або p 67 фагоцитарних оксидаз.