Патогенетичне лікування спадкових захворювань
Патогенетичне лікування спадкових захворювань. Принципи лікування спадкових хвороб.
Патогенетичне лікування спрямоване на корекцію біохімічних і фізіологічних процесів, порушених в результаті зміни концентрації білкового продукту мутантного гена. Цей метод лікування найбільш ефективний при спадкових хворобах обміну, основним патогенетичним механізмом яких є порушення утилізації субстрату. Вплив на процеси обмінних перетворень може здійснюватися кількома шляхами і залежить, перш за все, від того чи є патологічні симптоми захворювання наслідком порушення утилізації субстрату (вводиться ззовні або синтезованого в організмі) або вони обумовлені недоліком продуктів його метаболізму в організмі хворого. Розглянемо більш докладно різні способи проведення лікувальних заходів при цих двох основних типах патогенетичних порушень на прикладі спадкових хвороб обміну.
Корекція процесів утилізації субстрату може проводитися декількома способами. Їх вибір залежить від того, чи є клінічні симптоми наслідком накопичення продукту-попередника метаболічного блоку або вони - результат дефіциту кінцевого продукту обмінних перетворень. У першому випадку при плануванні терапевтичної тактики необхідно враховувати наступне: 1) синтезується чи субстрат в організмі або вступаєте їжею; 2) обумовлений чи патогенез захворювання порушенням ферментативного розщеплення або процесу транспорту субстрату через слизову шлунково-кишкового тракту і нирки.
Якщо симптоми захворювання обумовлені порушенням утилізації субстрату, що не синтезується в організмі, а надходить з їжею, основним способом терапевтичної корекції є дієтотерапія. Вона спрямована на обмеження або повне припинення надходження в організм продукту, перетворення якої порушено внаслідок ферментативного дефекту. Як приклад ефективного застосування такого лікування можна привести фенілкетонурію та галактоземії, при яких призначення дієти, яка не містить фенілаланіну і лактози, відповідно, в перші тижні життя дитини, запобігає розвитку клінічних проявів. Таким чином, при цих захворюваннях немає необхідності здійснювати замісну терапію шляхом введення в організм відсутнього ферменту.
Інший підхід використовується при спадкових захворюваннях. обумовлених порушенням утилізації субстратів, які синтезуються в організмі людини. У цьому випадку основні шляхи терапевтичних впливів повинні бути спрямовані на усунення блоку біохімічних реакцій і виведення з організму накопичується субстрату або продуктів, що утворюються в результаті функціонування побічних шляхів його перетворення. Як правило, порушення утилізації субстрату виникає в результаті мутації в генах ферментів, які каталізують відповідні біохімічні реакції, проте в ряді випадків блокування біохімічного шляху обумовлено зниженням концентрації або порушенням транспорту коферментів, насамперед вітамінів. У зв'язку з цим основні методи терапевтичного впливу повинні бути спрямовані на підвищення активності ферменту. Цього можна досягти кількома шляхами: 1) застосуванням лікарських препаратів, що стимулюють вироблення ряду ферментів (особливо продукуються структурами ЕПР); 2) введенням коферментів; 3) введенням чистого ферменту. Ефективність перших двох підходів недостатньо висока, хоча вони продовжують використовуватися при лікуванні ряду спадкових захворювань. Наприклад, при метилмалоновой ацидемії в якості кофактора використовують кобаламин, при гомоцистинурии - піридоксин, при множинної недостатності СоА-дегідрогенази - рибофлавін. Для стимуляції процесів функціонування дихальних ланцюгів мітохондрій призначають препарати: филлохинон, що містить вітаміни К1 і К3; бурштинову кислоту, рибофлавін, нікотинамід, а також вітаміни С і Е, які є донорами і акцепторами електронів і забезпечують антиоксидантний ефект.
Введення коферментів виявляється ефективним лише для тих рідкісних захворювань, які обумовлені мутаціями в генах, що детермінують синтез кофакторов або речовин, відповідальних за їх транспорт. Як приклад такого захворювання можна привести спадкову атаксія, обумовлену дефіцитом вітаміну Е, Ця рідкісна форма атаксий поширена в країнах Середземномор'я і в Африці і пов'язана з мутаціями в гені мікросомального білка, який є транспортером активної молекулярної форми вітаміну Е - а-токоферолу. Зниження концентрації цього білка призводить до порушення секреції а-токоферолу з печінки в кров і його дефіциту в організмі. Найбільш ефективний метод лікування цього захворювання - довічна замісна терапія вітаміном Е. З її допомогою вдається запобігти розвитку захворювання.
Безумовно, найбільш ефективним способом терапевтичної корекції ензимопатія є введення відсутнього ферменту в клітини-мішені. Для цього: необхідно I) отримати в достатній кількості стерильні, неіммуногенпие ферменти; 2) подолати імунний захист організму; 3) забезпечити доставку ферменту в клітини-мішені. Найбільш перспективною в даний час представляється корекція ферментативних дефектів при, так званих, лізосомних хворобах, обумовлених зниженням активності ферментних систем лізосом. Значущого ефекту вдалося домогтися за допомогою клітинної ферментотерапии при хвороби Гоше - аутосомно-рецесивним спадкове захворювання, обумовленому мутацією в гені лізосомного ферменту - глюкоцереброзідази. Дефіцит цього ферменту призводить до порушення процесу розщеплення липида - глюкоцереброзідов - в лізосомах клітин моноцитарно-мікрофагальной системи. В результаті формуються роздуті навантажені ліпідами клітини Гоше, які витісняють нормальні клітини різних органів (перш за все в печінці, селезінці, кістковому мозку). В даний час для терапевтичної корекції цього захворювання створено препарат Церезіт, що містить 200 ОД модифікованого ферменту глюкоцереброзідази, здатного здійснювати гідроліз глюкоцереброзілов до глюкози і цераміду. Рано розпочата замісна терапія цим препаратом запобігає розвитку захворювання і інвалідизацію хворих. Обнадійливі результати отримані при вивченні терапевтичної ефективності замісної ферментотерапии хвороби Фабрі, хвороби Помпі і деяких варіантів мукополисахаридозов. Найбільшого успіху вдається домогтися при лікуванні, так званих вісцеральних форм лізосомних хвороб, що не супроводжуються ураженням нервової системи. Це пов'язано з тим, що до теперішнього часу не вдалося створити ферментативні препарати, успішно проникають через гематоенцефалічний бар'єр і що впливають на обмінні процеси в нейронах.
При ряді рідкісних спадкових захворювань клінічні прояви обумовлені підвищенням активності ферменту, в зв'язку з чим терапевтичні заходи спрямовані на придушення його активності. Так, наприклад, при порфірії, обумовленою високою активністю амінолевуленат-синтетази, призначають препарат гематин, який, пригнічуючи дію даного ферменту, покращує стан хворого.
Якщо корекція ферментативного дефекту неможлива, терапія повинна бути спрямована на стимуляцію виведення накопичується субстрату і його метаболітів з метою запобігання їх токсичної дії. Для цього застосовують препарати, які утворюють нетоксичні сполуки з продуктом, що підлягають виведенню. Ці сполуки виводяться через нирки або шлунково-кишковий факт. Наприклад, для лікування хвороби Вільсона-Коновалова, зумовленої мутаціями в гені мідь-транспортує АТРази Р-типу (вона забезпечує вбудовування міді в молекули мідь-содержашийся білків і їх екскрецію клітинами печінки), застосовується препарат пеницилламин. Цей препарат містить сульфгідрідльние групи, що утворюють комплекси з важкими металами, втому числі і з міддю.
При захворюваннях, клінічні прояви яких обумовлені дефіцитом кінцевого продукту обмінних перетворень, лікування спрямоване на відшкодування відсутнього субстрату. Такий терапевтичний підхід найбільш ефективний при гормон-дефіцитних патологіях. Наприклад, раннє призначення тироксину при вродженому гіпотиреозі повністю запобігає розвитку клінічних симптомів. Успішно проводиться замісна терапія гормоном росту при гипофизарном нанізмі і стероїдами при вродженої гіперплазії кори надниркових залоз.
Основні методи терапії спадкових захворювань представлені в таблиці.