Отруєння гамма-гідроксимасляної кислотою
Інтоксикації гамма-гідроксимасляної кислотою (GHB, "бутират", гидроксибутират натрію, ГОМК) характеризуються досить високою летальністю серед пацієнтів. У зв'язку з останнім часом почастішали випадки звернень за медичною допомогою, госпіталізацій і смертей, пов'язаних з вживанням GHB, виникла необхідність перегляду уявлень про фармакології, фармакокінетики, фармакодинаміки і про клінічні прояви інтоксикації GHB, а також про інші несприятливі ефекти, пов'язані із застосуванням даної речовини.
Токсичність GHB та її попередників значно зростає при її використанні спільно з алкоголем і іншими наркотиками [3-5]. Така комбінація характеризується високими показниками захворюваності та летальності [1-8]. При спільному застосуванні GHB і алкоголю зростає ризик пригнічення дихальної системи, оскільки ці речовини потенціюють дію один одного [2]. У даній статті представлений огляд відомих даних по GHB; передбачається, що ці дані можуть бути корисні при організації невідкладної допомоги при інтоксикації GHB.
GHB - це хімічна сполука, схоже за структурою на гальмівний неромедіатор ГАМК. Передбачається, що GHB виконує нейромодулірующую функцію в ЦНС, впливаючи на роботу дофамінергічекой і ГАМК-ергіческой систем [2]. Вважається, що фізіологічні і фармакологічні ефекти GHB опосередковані специфічними GHB-рецепторами, ГАМКб-рецепторами або їх комбінацією [9]. Преклинические дослідження на мавпах продемонстрували, що GHB викликає ступор на зразок трансу, що супроводжується змінами ЕЕГ і гіпотермії [10]. При печінковій недостатності та алкогольної інтоксикації спостерігається зниження рівня синтезу і деградації GHB, що призводить до підвищення концентрації GHB в плазмі та збільшення її токсичності. [2,11].
Багато зловживають ГОМК, відвідуючи нічні клуби і рейвах, в той час як інші синтезують ГОМК за рецептами з інтернету. Чимало й тих, хто вживає ГОМК в розрахунку на її анаболічний ефект. Деякі використовують ГОМК для самолікування при депресії і алкоголізмі, хоча її еффети при даних діагнозах ще недостатньо підтверджена. Оскільки наявність ГОМК в алкогольних напоях практично неможливо визначити, вона придбала репутацію наркотику згвалтувань [3, 4]. Повідомляється про безліч смертельних випадків, пов'язаних з інтоксикацією ГОМК [12] і GBL [13] в США. Внаслідок збільшення кількості випадків зловживання ГОМК, кожен випадок безпричинної раптової коми без вказівки на ЧМТ і на вживання інших препаратів, і без ознак підвищеного внутрішньочерепного тиску слід розглядати як можливу передозування ГОМК і лікувати відповідно. Не розроблено рутинні скринінгові дослідження для GHB [14].
Передбачувані механізми дії: вплив на систему ГАМК
Точний механізм фармакологічної дії GHB залишається до кінці вивченим. Однак, результати багатьох досліджень дозволяють припустити можливість присутності специфічних сайтів зв'язування ГОМК поза ГАМК-рецепторів [15, 16]. Також постулюється, що ГОМК може відтворювати ефекти ГАМК, діючи в якості нейротрансмітера або нейромодулятора [17]. Існують докази того, що ГОМК модет діяти по ГАМК-незалежному механізму [15, 16]. Важливим для клініки питанням залишається: як ГОМК працює в межах ГАМК-ергіческой гальмівної системи? [17].
ГОМК відповідає багатьом критеріям нейромодулятора або нейротрансмітера, наприклад, вона є метаболітом ГАМК, синтезується і зберігається в нейронах [20]. При нейрональной деполяризації відбувається викид ГОМК в позаклітинний простір по кальцій-залежного механізму. Стимуляція рецепторів викликає гіперполяризацію в дофамінергічних структурах і зниження викиду дофаміну. Однак, в гіпокампі і у фронтальній корі ГОМК викликає деполяризацію, вторинну по відношенню до обміну цГМФ і інозитол-фосфату [11]. При метаболізмі ГОМК ГАМК знову не утвориться.
Передбачувані механізми дії: вплив на систему дофаміну
ГОМК надає потужний гальмівний вплив на дофамінергічних систему. У нормі концентрація ГОМК в базальних гангліях в 2-3 більше, ніж в корі головного мозку [21]. ГОМК часто використовується в нейробіологічекіх дослідженнях, оскільки вона - одна з небагатьох речовин, які надають інгібуючу дію на викид дофаміну in vivo [22, 24, 25]. Помічено, що у щурів, анестезірованних уретаном [23], і у пацієнтів з високим рівнем кальцію в плазмі [24] розвивається парадоксальна реакція на ГОМК. У цих випадках ГОМК стимулює викид дофаміну [23].
Передбачувані механізми дії: опіоїдні рецептори
ГОМК і морфін володіють схожими клінічними ефектами, включаючи ейфорію, пригнічення дихання, і потенційну можливість розвитку залежності [2, 26]. Ефекти ГОМК частково блокуються введенням налоксону [27, 28]. Механізм розвитку цього феномена невідомий. Було висловлено припущення, що ГОМК може діяти як прямий агоніст опіоїдних рецепторів, але дослідження показали, що ГОМК не зв'язується з мю, - дельта-і каппа-опіоїдними рецепторами [26]. ГОМК може мати непрямим антагонізмом, діючи через рецептори енкефалінів або динорфінів, але це тільки припущення [28]. Більш того, взаємодія налоксона і ГОМК може відбуватися не за опіоїдної механізмом, а по дофамінергічних механізму, який полягає в ослабленні гальмівного впливу ГОМК на викид дофаміну в синапсах ЦНС [26, 27].
Інші центальной ефекти ГОМК, вивчені в дослідженнях на тварин
Інтраперітонеальная інфузія ГОМК викликає підвищення концентрації дофаміну в півкулях мозку і в гіпоталамусі. Далі відбувається зниження секреції норадреналіну в гіпоталамусі; концентрація серотоніну не змінюється. Низькі дози ГОМК можуть селективно впливати на активність катехоламинергических нейронів [29]. На даний момент не ясно, як ці дані можна екстраполювати для мозку людини.
У деяких периферичних тканинах виявляється висока концентрація ГОМК. Вважається, що в умовах дефіциту енергетичних субстратів, ГОМК захищає тканини від гіпоксії і є резервним джерелом енергії. Відомо, що в умовах стресу концентраціях ГОМК в плазмі крові підвищується. Таким чином, фізіологічна роль ГОМК в тканинах може полягати в заповненні енергетичних резервів [30, 31].
Вплив на сон і гормони росту
медичне лікування наркотичної залежності
У європейських країнах звичайною практикою є використання ГОМК для лікування наркотичної залежності [45-50]. В Італії Проодам дослідження з оцінки ефективності застосування діазепаму і ГОМК для лікування синдрому алкогольної абстиненції [46]. Показано, що ГОМК швидше купірує прояви даного синдрому, проте статистична оцінка відмінностей від діазепаму не проводилася. Обидва підходи до лікування були визнані безпечними і добре переносяться [46].
У неслепом мультіценторовом дослідженні була показана еффети ГОМК у відношення синдрому алкогольної абстиненції. Пацієнти отримувала по 50 мг / кг ГОМК щодня. ГОМК добре переносилася і не мала серйозних побічних ефектів. Спостерігалося скорочення тривалості синдрому відміни, зменшення тяги до спиртного [47]. ГОМК значно послаблювала такі прояви синдрому відміни як тремор, пітливість, нудота, тривожність, депресія, неспокій. Відзначається побічний ефект у вигляді запаморочення [48]. Таким чином, ГОМК може стати важливим засобом у боротьбі з алкогольною залежністю і пов'язаних з нею синдромом скасування [46-50]. Для остаточного вирішення цього питання потрібні додаткові дослідження.
Небажані еффети ГОМК
Небажані ефекти ГОМК носять дозозалежний характер. Повідомляється, що преоральний прийом 10 мг / кг ГОМК викликає амнезію і гіпотонію. Дози 20-30 мг / кг викликають сомноленція протягом 15 хв, тоді як доза понад 50 мг / кг призводить до втрати свідомості і до розвитку коми. Дози менше 10 мг / кг здатні викликати нудоту, блювоту, сплутаність свідомості та судомні реакції [55]. Також можуть спостерігатися пригнічення дихання, гіпотензія і брадикардія. Протягом декількох тижнів після прийому ГОМК може спостерігатися запаморочення. Клініка спільної дії ГОМК і етанолу (або інших предметів зловживання) представляє найбільший інтерес [2-5]. Такі комбінації характеризуються важкими дихальними розладами та порушеннями з боку ЦНС [2-5,55].
При вживанні ГОМК може розвиватися синдром відміни тривалістю 3-12 днів, клініка якого характеризується безсонням, тривогою, тремором [20] .При вживанні ГОМК спостерігається гіпотермія і зміни ЕЕГ за типом комплексів пік-хвиля, що пояснює наявність судомних реакцій у вживають ГОМК. У дослідженнях не виявлено кореляції між гіпотермії і судомами при інтоксикації ГОМК. Мабуть, ці феномени розвиваються з не залежних один від одного механізмам [56]. Клініцистам слід мати на увазі, що концентрації ГОМК в плазі змінюються у відповідність з циркадних ритмів. В одному дослідженні продемонстровано, що денний рівень ГОМК в плазмі становив 61 відсотків від нічного. Це спостереження може мати клінічне значення, оскільки основна маса пацієнтів з передозуванням ГОМК надходить в стаціонар у нічний час [57].
медичне лікування бутіратних інтоксикацій
Оскільки ГОМК використовується в схемах лікування епілепсії, виникає питання про обгрунтованість, позитивних і негативних сторонах використання антиконвульсантов в лікуванні судом, викликаних ГОМК. Зміни ЕЕГ, викликані інтоксикацією ГОМК, нормалізуються введенням пентобарбіталу [58]. Міоклонічні судоми усуваються етосуксимід, послаблюються диазепамом і посилюються при введенні клоназепама [58]. Антиконвульсанти послаблюють миоклонические судоми при експериментальної профілактиці інтоксикацій ГОМК [58]. Етосуксимід також зменшує ступор при інтокіскаціі ГОМК [58]. Механізм дії вальпроату і етосуксімда при інтоксикації ГОМК, очевидно, полягає в інгібуванні ГОМК-дегідрогенази, що послаблює ГАМК-міметичноїдію ГОМК на ГАМКб-рецептор [59]. Важливим питанням для клініциста залишається: чи не погіршить чи застосування антиконвульсанта респіраторну депресію та інші центральні ефекти ГОМК у людини? Чіткої відповіді в даний час немає. Теоретично, бензодіазепіни повинні посилювати пригнічення дихання при інтоксикації ГОМК, в той же час внутрішньовенне введення вальпроату схвалено для подальших клінічних досліджень і позиціонується як потенційна схема лікування судомного синдрому при інтоксикації ГОМК. Діазепам успішно використовується для лікування синдрому відміни ГОМК і ГБЛ [60-62].
Останнє зауваження з приводу лікування: багато пацієнтів з інтоксикацією ГОМК мають схильність до раптового самостійного пробудженню і агресивної поведінки. Рекомендується фіксувати пацієнтів з підозрою на передозування ГОМК. Іншою небезпекою раптового пробудження є спонтанна екстубація при відсутності адекватного дихання.
Механізми раптового пробудження
Цікавою рисою інтоксикації ГОМК є мимовільно пробудження від коми до нормального рівня свідомості, або навіть до гіперактивності. Подібне пробудження спостерігається у пацієнтів з ішемічним або геморагічним інсультом в басейні парамедіальний артерій, які кровопостачають медіальний таламус і області ретикулярної системи. Протягом тривалого часу у них спостерігаються коливання рівня свідомості. При таких "синдромах пробудження" можуть застосовуватися агоністи дофаміну або амфетаміни. Відомо, що існують джерела дофаміну поза стріальной системи [66,67], і в даний час вони картіровани гистохимическими методами. Дофамінергічні провідні шляхи, що включають в себе області медіального таламуса в даний час не відомі. Ймовірним механізмом коми зі раптовим пробудженням при інтоксикації ГОМК може бути тимчасове гальмування викиду дофаміну в медіальному таламусі, що має сильний інгібуючий ефект на дофамінергічних систему в цілому. Парамедіанні інфаркт може служити моделлю для вивчення феномену раптового пробудження, механізми якого ще належить з'ясувати.
"University of Florida for acute management" пропонує 8 класів клінічних прояви передозування ГОМК, ми представляємо вам 6 найбільш часто зустрічаються:
Таблиця 1. Клінічні прояви інтоксикації ГОМК
1. Раптове пробудження
10. Snead OC. Gamma-hydroxybutyrate in the monkey, electroencephalographic, behavioral, and pharmacokinetic studies. Neurology 1978; 28 (7): 636-42.
15. Bourguignon JJ, Schoenfelder A, Schmitt M, Wermuth CG, Hechler V, Charlier B, Maitre M. Analogues of gamma-hydroxybutyric acid. Synthesis and binding studies. J Med Chem 1988; 31 (5): 893-97.
17. Hosli L, Hosli E, Lehmann R, Schneider J, Borner M. Action of gamma-hydroxybutyrate and GABA on neurones of cultured rat central nervous system. Neurosci Lett 1983; 37 (3): 257-60.
21. Doherty J, Hattox S, Snead O, Roth R. Identification of endogenous gamma-hydroxybutyrate in human and bovine brain and its regional distribution in human, guinea pig, and rhesus monkey brain. J Pharmacol Exp Ther 1978; 207 (1): 130-9.
29. Miguez I, Aldegunde M, Duran R, Veira JA. Effect of low doses of gamma-hydroxybutyric acid on serotonin, noradrenaline, and dopamine concentrations in rat brain areas. Neurochem Res. 1988; 13 (6): 531-3.
30. Mamelak M. Gamma-hydroxybutyrate: An endogenous regulator of energy metabolism. Neurosci Biobehav Rev 1989; 13 (4): 187-198.
38. Scrima L, Hartman PG, Johnson FH, Hiller FC. Efficacy of gamma-hydroxybutyrate versus placebo in treating narcolepsy-cataplexy: double-blind subjective measures. Biol Psychiatry 1989; 26 (4): 329-30.
40. Mamelak M, Sowden K. The effect of gamma-hydroxybutyrate on the H-reflex: Pilot study. Neurology 1983; 33 (11): 1497-1500.
48. Gallimberti L, Canton G, Gentile N, Ferri M. Gamma-hydroxybutyric ccid for the treatment of alcohol withdrawal syndrome. Lancet 1989; 30,2 (8666): 787-9.
57. Hoes MJ, Vree TB, Guelen PJ. Circadian rhythm in plasma concentrations of gamma-hydroxybutyric acid in alcoholics. Int J Addict 1981; 16 (6): 1071-5.
58. Snead OC. Gamma-hydroxybutyrate in the monkey. Effect of intravenous anticonvulsant drugs. Neurology 1978; 28 (11): 1173-8.
59. Hechler V. Ratomponirina C, Maitre M. Gamma-hydroxybutyrate conversion into GABA induces displacement of GABA B binding that is blocked by valproate and ethosuximide. J Pharmacol Exp Ther 1977; 281 (2): 753-60.
64. Henderson, R. Holmes, C. Reversal of the anaesthetic action of sodium gamma-hydroxybutyrate. Anaesth Intensive Care 1976; 4 (4): 351-4.
70. Pearman K. Cocaine: a review. J Laryng Otol. 1979; 93: 1191-99.
72. Speigelman R. Treatment of ethanol intoxication. Drug Info Bull. 1980; 14 (2): 1-3.