Нейролептики - побічні ефекти
Через кілька місяців лікування препаратами нейролептиками можуть виникати екстрапірамідні розлади: дискінезії або гіперкінези у вигляді букко-лінгво-мастікаторного синдрому, акатизии, міоклоній, тиків, пізні форми дистонії, нейролептического паркінсонізму. У рідкісних випадках з'являються ознаки нейролептического синдрому.
Побічні ефекти з боку м'язів
Гострі дистонії м'язів або дистонічні м'язові реакції спостерігають у 5% хворих, які приймають нейролептики. Найчастіше вони з'являються в перші 2 дні лікування, іноді трохи пізніше. У деяких випадках їх виникнення пов'язують з відміною холинолитического препарату, що застосовується для корекції реакцій на основне лікування, або після переходу від прийому нейролептика всередину до парентерального введення. Гостра дистонія виникає переважно при лікуванні сильнодіючими препаратами нейролептиками, наприклад галоперидолом, Флуфеназін або трифлуоперазину. При застосуванні відносно слабких блокаторів D2-рецепторів: хлорпромазина, тиоридазина, сульпірид, а також рисперидону, що відносяться до нетипових нейролептиків, - гострі дистонії м'язів виявляються значно рідше. Гострі м'язові дистонії, що виникають при лікуванні нейролептиками, зазвичай характеризуються дистонічну спазмами м'язів обличчя, частіше за типом оромандибулярна дистонії, іноді присутні окулогірні кризи.
У випадках залучення до процесу м'язів тулуба можливі опистотонус, ротація тулуба і інші варіанти деформирующей м'язової дистонії. Дистонічні спазми виникають епізодично, тривають до 20-30 хв і можуть супроводжуватися болем і хворобливістю, обумовленої перенапруженням окремих м'язів або м'язових груп. Після скасування нейролептика гострі м'язові дистонії, зумовлені ним, зазвичай зникають за кілька діб. Ізольовані окулогірні кризи можуть бути спровоковані лікуванням амантадином, резерпіном, трициклічнимиантидепресантами, а також деякими протиепілептичними засобами (карбамазепіном, габапентином).
Зменшенню вираженості проявів гострої дистонії при лікуванні нейролептиками в деякій мірі сприяє одночасне введення препаратів з групи холінолітиків (тригексифенідил, біпериден), а також антигістамінних засобів (наприклад, дифенгідраміну) або бензодіазепінів (таких як діазепам).
У 2% хворих, які тривалий час (більше 3 міс) приймають нейролептичні препарати, виникають пізні м'язові дистонії. Факторами ризику їх виникнення при лікуванні нейролептиками служать органічні ураження мозку, що проводиться раніше електросудорожна терапія. З більшою ймовірністю їх відзначають у хворих на олігофренію або деменцією. Факторами ризику пізньої дискінезії у пацієнтів, що приймають нейролептики, визнані:
Пізні дискінезії виникають в результаті блокади D2-рецепторів і зберігаються після скасування нейролептика протягом місяців. Можливі й стійкі прояви пізньої дискінезії - персистуючі форми. Якщо на тлі лікування нейролептиками з'являються ознаки пізньої дистонії і після їх появи застосування нейролептиків продовжують, то вираженість і поширеність гіперкінезів зазвичай швидко наростають.
Парадоксальна особливість пізньої дискінезії полягає в здатності нейролептиків не тільки викликати її, але і зменшувати прояви, «маскувати» їх.
Пізні дистонії, обумовлені тривалим прийомом нейролептиків, погано піддаються корекції. Якщо вони з'явилися, то при скасуванні нейролептика ремісія ознак пізньої дистонії відзначається лише у 10% пацієнтів. Зазвичай вони зберігаються ще кілька місяців, а нерідко і кілька років. Зменшення вираженості пізньої дистонії іноді вдається спостерігати при заміні викликав її нейролептика на клозапин, сульпірид, тіаприд або оланзапін. У разі виникнення дистоний після різкої відміни нейролептика доцільно повернутися до його прийому з подальшим поступовим скороченням дози до повної відміни. Іноді вираженість пізніх дистоній вдається зменшити, використовуючи тригексифенідил або біпериден, а також клоназепам або баклофен. Для лікування пізніх дистоній іноді вдаються до ін'єкцій ботулінічного нейротоксин типу A. Пізня дискінезія виникає під впливом нейролептиків, що забезпечують стійку блокаду дофамінергічних рецепторів (наприклад, галоперидолу, трифлуоперазину). При застосуванні інших нейролептичних засобів (таких як сульпірид, тіаприд) дискінезії спостерігають значно рідше. Додавання до нейролептиків з метою корекції їх дії холинолитических препаратів (наприклад, тригексифенідилу) несуттєво впливають на ризик пізніх дискінезій. Чи не попереджає їх і переривчасте застосування нейролептиків (створення лікарських «канікул»).
Побічні ефекти у вигляді паркінсонізму
У 10% випадків лікування нейролептиками виникає нейролептический паркінсонізм. Для нього характерне більш гострий початок і симетричні клінічні прояви, при цьому характерним є ранній розвиток тремору. Нейролептичний паркінсонізм нерідко супроводжується Акатизія, орофаціальна і хореїчних гіперкінезами, блефароспазмом, окулогірні кризи, оральними гіперкінезами Куленкампффа-Тарнова, протрузією і дісторсией мови, тризмом, спазмами м'язів шиї (тортіколліс, ретроколлісом) і довгих м'язів спини, нерідко вираженими у верхній частині тулуба, з залученням дихальних м'язів і діафрагми. Іноді при нейролептичному паркінсонізмі гиперкинез проявляється в локальному варіанті, відомому як симптом «кролика», при якому у хворого з'являються мимовільні своєрідні періоральних м'язовіпосмикування, що нагадують руху кролика при жуванні. Після скасування нейролептика ознаки паркінсонізму поступово, зазвичай протягом 3 міс, регресують. Однак у частини хворих (близько 10%) клінічна картина лікарського паркінсонізму набуває перманентний або повільно прогресуючий характер.
З метою лікування нейролептичного паркінсонізму не слід застосовувати препарати леводопи, так як дофамінергічекіе рецептори при цьому заблоковані, і можливий розвиток ознак передозування дофаміну, зокрема, наростаючих гіперкінезів і психомоторного збудження.
занепокоєння
Застосування нейролептиків може викликати розвиток акатизии - непосидючості (від грец. А - заперечення і kathisic - саджання). При цьому характерно стан психічного і рухового занепокоєння, неможливість перебувати в одному положенні через болісного почуття непереборного дискомфорту і тривоги. Акатизия може бути раннім або пізнім проявом лікування майже всіма нейролептиками. Рання акатизия зазвичай проявляється в перший тиждень лікування і нерідко регресує після відміни препарату нейролептика або зниження дози. Пізня акатизия найчастіше розвивається через 3-12 місяців після початку застосування нейролептиків. Вона виникає у 25% хворих і в подальшому відрізняється тривалістю перебігу ( «хронічна акатизия»). Пізня акатизия може дебютувати в період зниження дози препарату нейролептика або після його відміни. Як правило, така акатизия погано піддається лікуванню.
Порушення обміну речовин
При тривалому прийомі великих доз нейролептиків нерідко розвиваються ендокринно-обмінні порушення (галакторея, ожиріння), найбільш часто спостерігаються при прийомі хлорпромазина і тиоридазина.
Порушення пігментного обміну (пігментна ретинопатія, гіперпігментація покривних тканин) і фотосенсибілізація шкіри виникають при прийомі хлорпромазина, галоперидолу, хлорпротиксена і тиоридазина (фотосенсибілізація зазвичай проходить після відміни препарату).
Крім цього, хлорпромазин викликає:
- помутніння кришталика, рогівки;
- гипергликемию;
- підвищення згортання крові з розвитком тромбоемболічних ускладнень;
- пригнічення імунних процесів і запальних реакцій;
- гинекомастию (іноді при тривалому прийомі).
Нецукровий діабет може бути викликаний галоперидолом; порушення менструального циклу - хлорпромазином, Тиопроперазин, тіаприд, тіоридазином, сульпірид; порушення потенції - хлорпротиксеном. При прийомі трифлуоперазину можлива втрата апетиту; тіаприд - булімія; Тиопроперазин - себорея, сальність шкіри обличчя.
Такі нейролептики, як клозапин, левомепромазин, прометазин і хлорпротиксен, можуть провокувати підвищення судомної готовності і епілептичні припадки.
Вегетативні побічні ефекти нейролептиків
Різноманітні і побічні дії нейролептиків на вегетативні функції. Тахікардія, артеріальна гіпотензія і ортостатичний колапс нерідко розвиваються при прийомі хлорпромазина, левомепромазина, промазин, хлорпротиксена і клозапина; рідше при використанні великих доз періціазіна, трифлуоперазину і дроперидола. При цьому ортостатичнагіпотензія розвивається зазвичай через 20-30 хв після внутрішньовенного введення в перші дні прийому нейролептичних препаратів. Для профілактики ускладнення хворому необхідно протягом 2 годин після прийому перерахованих вище нейролептиків перебувати лежачи, в подальшому деякий час уникати різких рухів, особливо при переході у вертикальне положення. При розвитку ортостатичний колапс хворого укладають з піднесеним становищем ніг, призначають нікетамід. Рідше виникає необхідність застосування фенілефрину або ефедрину.
При прийомі хлорпромазина і левомепромазина наростає вираженість вегетативно-судинної лабільності; при лікуванні Тиопроперазин, хлорпромазином і Левомепромазин розвивається гіпергідроз. При застосуванні галоперидолу і трифлуоперазину іноді виникає брадикардія.
Негативну інотропну дію на міокард надають трифлуоперазин і хлорпромазин. Зміна електрокардіограми - ЕКГ (зазвичай у вигляді минущих уплощенія і інверсії зубця Т) можливо при парентеральному введенні галоперидолу, клозапина, тиоридазина, трифлуоперазину, хлорпромазину і алімемазін.
При застосуванні тиоридазина в дозі більше 200 мг / сут нерідко сповільнюється внутрішньошлуночкових провідність, левомепромазин іноді викликає порушення серцевого ритму; метофеназат - відчуття задухи; дроперидол (у великих дозах) - пригнічення дихання.
Побічні явища, обумовлені холінолітичною дією (сухість у роті, металевий присмак, запор. Порушення акомодації, «затуманення» зору, затримка сечовипускання), характерні для тиоридазина, періціазіна, хлорпротиксена, трифлуоперазину, піпотіазін, клозапина, хлорпромазину, прометазину, іноді левомепромазина, промазин , галоперидолу. При застосуванні літніми пацієнтами великих доз нейролептиків, в поєднанні з холинолитическими коректорами, можливий розвиток делірію і динамічної кишкової непрохідності.
Токсичні побічні ефекти
Токсико-алергічні ускладнення при прийомі нейролептиків спостерігають рідше. Найбільш токсичні хлорпромазин, періціазін і хлорпротиксен, в меншій мірі перфеназин і левомепромазин. До цієї групи побічних ефектів можна віднести холестатична жовтяниця, яка розвивається у 1% всіх хворих, які приймають хлорпромазин, зазвичай через 1-4 тижні після початку прийому, рідше при прийомі інших препаратів. Як правило, вона супроводжується еозинофілією та зазвичай минає після відміни нейролептика.
При тривалому лікуванні нейролептиками можлива минуща лейкопенія. Іноді протягом перших 3 місяців лікування розвивається агранулоцитоз, спостережуваний у 0,04% хворих, які приймають клозапін, ще рідше при прийомі інших нейролептиків. Внаслідок цього необхідно стежити за складом крові хворих, які приймають препарати нейролептики, особливо у випадках розвитку інфекційного захворювання.
Токсикодермія типу плямисто-папульозний висипки, а зрідка і в формі пухирчатки можлива при прийомі галоперидолу і хлорпромазина і зазвичай проходить після відміни.
нейролептичний синдром
Рідкісне, але дуже важке ускладнення лікування - злоякісний нейролептичний синдром (синдром злоякісної гіпертермії). Він виникає при тривалому лікуванні нейролептиками, зокрема при лікуванні ендогенних психозів з використанням великих доз препаратів нейролептиків в зв'язку з їх впливом на дофаминовую систему тубероінфундибулярному області. Нейролептичний синдром характеризується ригідністю м'язів, акинезией, порушенням чутливості, високою температурою тіла, тахікардією, нестабільністю артеріального тиску, гіпергідрозом, ціанозом, тахіпное і артралгиями. До цього зазвичай приєднуються ознаки порушення водно-електролітного балансу, можливі прояви синдрому ДВС, пневмонія; в термінальній стадії може розвинутися коматозний стан. Виражена м'язова ригідність може викликати некроз скелетних м'язів (рабдоміоліз) та ниркову недостатність. При лабораторних дослідженнях в крові виявляють підвищення активності креатинфосфокінази і печінкових ферментів, підвищений лейкоцитоз. Перебіг злоякісного нейролептичного синдрому може бути бурхливим, і тоді він в більшості випадків закінчується летальним результатом через 5 днів.
Алергія, роздратування
Місцево-подразнюючу дію має хлорпромазин. При його вживанні можливе загострення гастриту, виразкової хвороби, після його внутрішньом'язового введення іноді виникають місцеві інфільтрати, при внутрішньовенному введенні - тромбофлебіт.
Синдром зазначив нейролептика
Синдром відміни може розвинутися при раптовій відміні препарату нейролептика після тривалого прийому великих доз. При цьому з'являється відчуття тривоги, вегетативні та екстрапірамідні порушення. Для купірування синдрому відміни необхідно призначення того ж нейролептика в дещо більшою, ніж до скасування, дозі. Після поліпшення стану слід знижувати дозу препарату. При швидкій відміні клозапина або заміні його іншим нейролептиком можливе загострення психотичних проявів.