мутація дНК

Фахівці в галузі медичної генетики за-ються дослідженням змін генома чоло-століття. В основі цих змін лежать мутації ДНК, або зміна нуклеотиднихпослідовностей.

Мутації ДНК можуть виникати в кожній кліть-ке тіла. При появі мутацій в соматичних клітинах існує ризик розвитку раку, мутації в статевих клітинах підвищують ризик появи по-потомство зі структурними або функціональними аномаліями, переданими у спадок. Ба-Гії мутації є доброякісними або мовчати, інші мутації обумовлюють раз-особисту тяжкість генетичних захворювань (полі-морфізм), треті - призводять до розвитку важких наслідків.

Знання деяких поширених типів му-Тацій дозволяє краще зрозуміти патогенез багатьох спадкових захворювань.

Заміна або модифікація однієї пари основа-ний (точкова мутація) може привести до:

• заміни аміно-кислоти в синтезованих білку не відбувається, так як мутація виникла в функціонально не-активної частини генетичного коду (мовчить мутація);
• відбувається заміна амінокислоти (міссенс-мутація),
• в результаті мутації ДНК об-утворених стоп-кодон, що призводить до Перш-пасової зупинці трансляції та переривання синтезу поліпептиду (нонсенс-мутація).

Третя поширена форма мутацій ДНК включає тандемний повтор нуклеотидних після-послідовно. Деякі гени містять довгі серії ідентичних повторів триплетів, наприклад ССССССССССССССС. По не відомої причини багато хто з цих генів мають тенденцію до різкого збільшення кількості по-друге в певних ситуаціях під час мейозу або на ранніх стадіях розвитку плоду. У цих випадках ген інактивується (шляхом мітили-вання), що призводить до вираженого дефіциту або відсутності кодованого білка. Виявилося, що багато захворювань людини супроводжують-ся збільшенням повторів триплетів (експансією).

Мутації ДНК можна поділяти на викликають збільшення функції або втрату функції. Мута-ції першого типу можуть призводити до підвищення здатності білкової молекули до виконання однієї або декількох нормальних функцій або, що буває частіше, до гіперекспрессіі або неадек-ватної експресії продукту гена. Такі мутації найбільш часто призводить до розвитку аутосомно домінантних захворювань. Хвороба Шарко-Марі-Тута, тип 1А, або перонеальная м'язова атрофія - найбільш поширена форма хронічної периферичної невропатії дитячого віку - виникає в результаті дупло-кации гена периферичного миелинового білка 22, що приводить до гіперекспрессіі генного продукту. При ахондроплазії, найбільш поширеною скелетної дисплазії з укороченням кінцівок, мутація цього типу призводить до посилення функ-ції нормального білка. Ахондроплазія виникає в результаті мутації ДНК в рецепторі 3 фактора росту фібробластів, яка призводить до активації ре-рецепторами навіть за відсутності фактора росту фібробластів. Мутації з втратою функції часто спостеріга-ються при аутосомно-рецесивних захворюваннях, при яких зниження ферментативної активно-сті на 50% у гетерозигот не приводить до порушення нормальної функції. З іншого боку, мутації цього типу можуть призводити до розвитку станів, при яких синтез 50% продукту гена оказива-ється недостатнім для збереження нормальної функції (гаплоидная недостатність). Мутації, що викликають втрату функції, можуть надавати до-мінантное негативну дію, якщо активність аномального білкового продукту перешкоджає функціонуванню нормального білка.

Делеції можуть варіювати по протяжності і навіть якщо вони не видимі при цітогенетіче-ському дослідженні, можуть залучати кілька генів; такі мутації ДНК часто позначають терміном «мікроделеції». Різні перебудови генети-чеського матеріалу можуть призводити до розвитку станів, які називаються суміжними генетичними синдромами. Лікар повинен мати на увазі можли-ність цих захворювань у всіх випадках при ви-явище незвичайне поєднання і різноманіття клінічних симптомів або при виявленні додаткових симптомів при вже відомих станах. Наприклад, в зв'язку з близьким рас-положенням серії генів різні делеции на короткому плечі Х-хромосоми у різних паціен-тов призводять до різних комбінацій сліду-чих симптомів: іхтіоз, синдром Каллманна, альбінізм очей, розумова відсталість, точкова хондродисплазія і низький зріст. Індивідуальна картина захворювання у пацієнта залежить від залучення певних генів і від втрати певних нуклеотидних по-отже ДНК при даних перебудовах генів. Описано безліч інших суміжних гені-тичних синдромів людини, включаючи синдром Сміт-Мадженіс, Рубінстайн-Тейбі, Ді Джор-джі і Прадера-Віллі.

Такі хромосомні перебудови, як транс-локації. також виникають в соматичних кліть-ках. Найбільш вивчені хромосомні перебудови в лімфоїдних клітинах; деякі перебудови необхідні для формування функціональних-ного імуноглобуліну в В-клітинах і антігенраспознающіх рецепторів в Т-клітинах. Великі сегменти ДНК, які кодують варіабельні і консервативні області імуноглобуліну або Т-клітинного рецептора, фізично об'єднуються на специфічної стадії розвитку імунокомпетентних лімфоцитів. Перебудови виникають під час розвитку лінії лімфоїдних клітин челове-ка і призводять до широкої різноманітності імуно-глобулінів і Т-клітинних рецепторів. Такі пе-ребудови ДНК в постгермінатівних клітинних лініях пояснюють відсутність двох людей, навіть серед однояйцевих близнюків, які повністю ідентичні, так як в зрілих лімфоцитах кожного з них мають місце випадково виникають пере-будови ДНК.