Матеріали конгресів і конференцій x український онкологічний конгрес

X український ОНКОЛОГІЧНИЙ КОНГРЕС

ІНТРАОПЕРАЦІЙНА ПРОМЕНЕВА ТЕРАПІЯ В КОМБІНОВАНІЙ ЛІКУВАННІ злоякісних новоутворень

Е.Л. Чойнзонов, Л.І. Мусабаєвим, В.А. Лісін
ГУ НДІ онкології ТНЦ СО РАМН, Лисичанськ

Останнім часом за кордоном і вУкаіни успішно розвивається новий метод лікування онкологічних хворих - комбіноване лікування з интраоперационной променевою терапією (ІОЛТ), яка характеризується підбиттям до патологічного вогнища або на «ложе» видаленої пухлини високою одноразової дози іонізуючого випромінювання. З впровадженням нового методу пов'язана надія на поліпшення результатів комбінованого лікування злоякісних новоутворень. До теперішнього часу світовий досвід налічує кілька тисяч пацієнтів, яким проводилося комбіноване лікування з ІОЛТ або з ІОЛТ і додаткової дистанційної гамма-терапією (ДГТ).

ІОЛТ здійснюється переважно пучком швидких електронів різної енергії на прискорювачах або бетатронах, що генерують електронне випромінювання. До теперішнього часу в ряді країн США, Італії, Німеччини створена спеціальна апаратура для проведення ІОЛТ онкологічним хворим, яка поки не отримала широкого поширення через високу вартість прискорювачів.

Швидкі електрони застосовуються в клінічній радіології понад півстоліття і мають ряд важливих переваг через фізичних характеристик електронного випромінювання:

• глибина проникнення електронів пропорційна середньої енергії і може регулюватися в залежності від поставленого завдання;
• максимум поглиненої дози знаходиться на заданій глибині;
• різке падіння дози швидких електронів після досягнення максимуму, що значно зменшує опромінення здорових тканин, розташованих за патологічним вогнищем.

ВУкаіни комбіноване лікування з ІОЛТ, а також ІОЛТ і ДГТ застосовується в МНІОІ ім. П.А. Герцена, МРНЦ РАМН в Обнінську на лінійних прискорювачах, куди хворого для опромінення доставляють під наркозом, що пов'язане як з незручностями, так і з певним ризиком для пацієнта. У НДІ онкології ТНЦ СО РАМН в Лисичанську і Луганському онкологічному центрі комбіноване лікування з ІОЛТ проводиться на малогабаритних бетатронах, створених в НДІ интраскопии при Лисичанському Політехнічному Університеті, які розміщені безпосередньо в операційних блоках, що дозволяє проводити опромінення хворого на операційному столі, контролюючи стан пацієнта дистанційно c допомогою монітора.

В умовах проведення комбінованого лікування з ІОЛТ, коли радіаційне поле розташовується безпосередньо в глибині тканин і наближається до судин, нервів і іншим критичним структурам і, крім того, доповнюється певною сумарною дозою від дистанційної гамма-терапії, актуальним є питання про планування курсу змішаного опромінення (ІОЛТ і ДГТ).

Радіобіологічні критерії планування ІОЛТ. Загальне завдання для всіх видів променевої терапії полягає в тому, щоб досягти ураження максимального числа пухлинних клітин при допустимій ступеня ураження нормальної тканини. На першому етапі вирішення цього завдання слід оцінити граничні значення доз, що не приводять до серйозних променевим ускладнень.

У традиційній променевої терапії досягненню такої мети служать різні математичні та радіобіологічні моделі, що дозволяють знайти гранично допустимі дози при різних режимах фракціонування. До таких моделей, перш за все, слід віднести модель «час - доза - фракціонування» (ВДФ), лінійно-квадратичну модель (ЛФМ), модель Liversage W [5].

Незважаючи на те, що ІОЛТ придбала до теперішнього часу значний клінічний досвід, до цих пір відсутня загальноприйнята методика оцінки гранично допустимих одноразових доз ІОЛТ. Клінічна практика, безумовно, потребує цього.

На першому етапі дослідження вибір граничних одноразових доз ІОЛТ не був у достатній мірі обгрунтований: їх значення досягали 25 Гр і навіть 30 Гр при площі опромінення більше 80 см². В результаті після проведення ІОЛТ зазначеними дозами відзначалася висока (до 35%) частота променевих ускладнень [1,6], тоді як загальноприйнятої толерантною дозою в умовах застосування класичного курсу променевої терапії, вважається величина, яка призводить до 5% частоті променевих ушкоджень протягом 5 -річного періоду спостереження за хворим.

На основі кількох відомих математичних моделей нами проведена порівняльна оцінка допустимих одноразових доз ІОЛТ і розглянуто можливі способи складання їх від ІОЛТ і ДГТ. Дослідження проведені для моделей ВДФ, ЛФМ, а також моделей, запропонованих Strandqvist M. Liversage W.

В результаті досліджень встановлено, що всі чотири розглянуті моделі дають або збігаються, або близькі значення гранично допустимої одноразової дози. За критерієм ранніх променевих ускладнень отримані наступні значення граничних одноразових доз при використанні зазначених математичних моделей: 18 Гр, 22 Гр, 18 Гр і 20 Гр відповідно.

За критерієм пізніх променевих ушкоджень нормальних тканин результати дозволяють отримати граничні значення за моделлю ВДФ - 13,3 Гр і за моделлю ЛФМ - 15 Гр. Тому всі чотири моделі можуть бути застосовані для оцінки допустимої одноразової дози при ІОЛТ за критерієм ранніх променевих реакцій. Для прогнозу пізніх променевих ускладнень і для планування дозових навантажень при поєднанні ІОЛТ із зовнішнім опроміненням може бути використана модель ВДФ і ЛФМ. При цьому слід мати на увазі, що найбільш щадний режим опромінення, як випливає з порівняння отриманих результатів, забезпечує модель ВДФ. Внаслідок цього планування дозових навантажень при ІОЛТ в НДІ онкології ТНЦ СО РАМН здійснюється на основі математичної моделі ВДФ.

Для реального планування комбінованого лікування з ІОЛТ і ДГТ в клінічній практиці нами для лікарів-радіологів, онкологів, медичних фізиків видано посібник «Радіобіологічні критерії планування ІОЛТ і ДГТ у хворих із злоякісними новоутвореннями», затверджене на секції по онкології МОЗ РФ [2].

Клінічні дослідження. Клінічна оцінка біологічного ефекту змішаного курсу опромінення проведена у 169 хворих з пухлинами порожнини носа і навколоносових пазух, раком слизової порожнини рота, недрібноклітинний рак легені, саркома м'яких тканин за 5-річний період спостереження. У досліджуваних групах визначали показники середніх величин курсових доз змішаного опромінення у хворих з зазначеними локалізаціями злоякісних новоутворень, тривалість перерви між етапами опромінення, середні величини показника фактора ВДФ. Вивчали загальну і безрецидивную виживання хворих за 5-річний період спостереження і рівень променевих ушкоджень нормальних тканин в основних і контрольних групах. Доведено, що комбіноване лікування із застосуванням змішаного опромінення (ІОЛТ і ДГТ) достовірно знижує частоту місцевих рецидивів і підвищує показники безрецидивної виживаності злоякісних новоутворень за 5-річний період спостереження в порівнянні з 115 хворими вищевказаними локалізаціями в контрольних групах при стандартному комбінованому лікуванні з післяопераційним курсом ДГТ СОД 40-44 Гр. В умовах перевищення дози змішаного опромінення за показниками фактора ВДФ понад 100-120 умовних од. ризик виникнення променевих ушкоджень критичних структур різко зростав, що дозволило рекомендувати для практичного застосування оптимальну величину курсової дози змішаного опромінення 60-65 Гр по ізоеффекту, показники ВДВ - 100-120 умовних од.

Результати дослідження підтвердили, що комбіноване лікування з ІОЛТ і ДГТ найбільш показано хворим саркомами м'яких тканин як внаслідок частих місцевих рецидивів при даній локалізації, так і внаслідок того, що мішень для змішаного опромінення має чіткі межі в рамках широкого видалення пухлини. При цьому чітко виявилася перевага застосування ІОЛТ і ДГТ в порівнянні з контрольною групою, в якій проводилося комбіноване лікування із стандартним курсом фотонної терапії, СОД 40-44 Гр. У хворих саркома м'яких тканин відзначено достовірне збільшення показників 5-річної загальної та безрецидивної виживаності до 71,4% і 68,6%, що узгоджується з даними провідних онкологів і радіологів МНІОІ ім. П.А. Герцена [4]. Клінічний досвід проведення змішаного опромінення у хворих саркома м'яких тканин показав, що повторна процедура проведення ІОЛТ швидкими електронами 6 МеВ в одноразовій дозі від 15-20 Гр при виникненні нового вогнища пухлини поза зоною колишнього опромінення можлива і цілком задовільно переноситься хворими навіть у похилому віці.

За останні роки комбіноване лікування з ІОЛТ і ДГТ отримало подальший розвиток і застосування при злоякісних новоутвореннях інших локалізацій, зокрема, при раку тіла і шийки матки, пухлинах кісток, раку молочної залози. Первинні дослідження комбінованого лікування з ІОЛТ і ДГТ у хворих із зазначеною патологією дозволили визначити одноразову величину дози 10-15 Гр при ІОЛТ на «ложе» видаленої пухлини і сумарну величину дози ДГТ при змішаному опроміненні, частоту і ступінь променевих реакцій нормальних тканин.

Розроблено спосіб комбінованого лікування місцево-поширених форм диференційованого раку щитовидної залози і його рецидивів [3]. Метою дослідження було підвищення ефективності лікування нерадикально оперованого раку щитовидної залози і рецидивів пухлини. Рішення завдання здійснюється за рахунок застосування ІОЛТ одноразовою дозою 8 Гр з метою збільшення сумарної осередкової дози на мішень - «ложе» віддаленої первинної пухлини або рецидиву раку щитовидної залози. Реалізація способу здійснюється наступним чином: під час операції проводиться одноразове променева дія, спрямоване на мікрофокуси залишилася пухлинної тканини або для придушення її продовженого росту. Для запобігання лімфогенної дисемінації в післяопераційному періоді проводиться ДГТ в стандартному режимі фракціонування дози на область мішені і зону регіонарного лімфовідтоку.

Під спостереженням знаходилися 32 хворих на рак щитовидної залози з залишками пухлини після виконаної раніше умовно-радикальної операції або з рецидивом пухлини. За морфологічною будовою раку щитовидної залози хворі розподілялися наступним чином: папілярний рак - у 21 пацієнта (65,6%), фолікулярний рак - у 9 (28%) і медулярний рак - в 2 (6,4%) випадках. Хворим на операції проводили ІОЛТ швидкими електронами середньої енергією 6 МеВ на «ложе» видаленої пухлини одноразовою дозою 8 Гр, що становить по ізоеффекту 17,5 Гр стандартного курсу опромінення або 29 умовних од. фактора ВДФ. Опромінення області видаленої пухлини щитовидної залози велося з одного-двох полів і виконувалося тубусом зі сплаву алюмінію діаметром 5 см або овальним полем 5х7 см. Розрахунок поглиненої дози проводився по 80% ізодоз, яка розташовувалася на глибині 1,7 см від поверхні поля опромінення. Тривалість проведення процедури ІОЛТ становила від 8 до 10хв.

Після загоєння післяопераційної рани і зняття швів на область вогнища-мішені і зону регіонарногометастазування проводили ДГТ з одного поля опромінення розмірами 10-12ґ20-22 см в стандартному режимі фракціонування дози: РІД - 2,0 Гр 5 разів на тиждень. Загальна кількість сеансів ДГТ для кожного хворого визначали за формулою: N = 8,9 (3,4-Х -0,169) (1), де N - число сеансів післяопераційної ДГТ, Х - часовий інтервал в добі між сеансом ІОЛТ і ДГТ за умови , що доза від змішаного опромінення (ІОЛТ і ДГТ) на область видаленої пухлини щитовидної залози або рецидиву раку становить за курс лікування 60 Гр по ізоеффекту, або 100 умовних од. ВДФ. Формула (1) була отримана на основі відомої формули [2].

Після досягнення СОД 20 Гр ДГТ екранували свинцевими блоками критичні органи - гортань, трахею.

В області спинного мозку сумарна доза за курс лікування в пропонованому способі не перевищувала сумарну дозу стандартного курсу післяопераційного опромінення хворих на рак щитовидної залози.

Таким чином, поглинена курсова доза змішаного опромінення (ІОЛТ і ДГТ) досягала в мішені (області віддаленої залишкової або рецидивної пухлини щитовидної залози) 60 ізоГр або 100 умовних од фактора ВДФ.

Проведена клінічна апробація комбінованого лікування з ІОЛТ у 32 хворих на РЩЗ показала, що одноразова доза 8 Гр ІОЛТ швидкими електронами 6 МеВ цілком задовільно переноситься пацієнтами. Ускладнення спостерігали лише в 1 (3%) випадку у вигляді набряку з боку слизової гортані і трахеї з розвитком субкомпенсованого стенозу гортані, який купований медикаментозним шляхом протягом доби. В подальшому всім хворим для профілактики набряку слизової оболонки гортані або трахеї в найближчому післяопераційному періоді призначали медикаментозну терапію, в результаті чого подібних гострих ускладнень надалі не спостерігали ні в одному випадку. Клінічна апробація розробленого способу комбінованого лікування з ІОЛТ і ДГТ у хворих з наявністю залишкової пухлини після нерадикально оперованого високодиференційовані раку щитовидної залози або з рецидивами пухлини показала, що переносимість даного методу лікування цілком задовільна. Місцеві променеві реакції у хворих після ІОЛТ були помірними і купировались симптоматичною терапією. Ускладнень і променевих ушкоджень у віддалений період у хворих не спостерігали. Всі пацієнти після комбінованого лікування з ІОЛТ і ДГТ простежено за період спостереження, медіана якого склала 7 років.

5. Liversage W. E. A critical book at the ret. // Brit. J. Radiol. 1971, № 44, p. 91-100.