Імунологія для чайників 1
Імунітет: механізми розгортання
Клітини і молекули діють злагоджено, підтримуючи один одного на різних етапах розвитку імунної відповіді.
На першому етапі зіткнення з чужорідним антигеном запускається неспецифічний патологічний захисний процес - запалення, що супроводжується фагоцитозу, виділенням медіаторів запалення - гістаміну, серотоніну, цитокінів і т. П. Фагоцити (макрофаги) поглинають антигени і контактують з лімфоцитами Т-хелперами, представляючи їм на поверхні антигенні детермінанти. Т-хелпери запускають розмноження (виділяючи специфічні білкові речовини - інтерлейкіни) специфічних для даного антигену клонів Т-кілерів і В-лімфоцитів з предсуществующих стовбурових клітин, які пройшли перевірку на толерантність в ембріональному періоді (клонально-селекційна теорія Бернета).
Запалення (лат. Inflammatio) - це комплексний, місцевий і загальний патологічний процес, що виникає у відповідь на пошкодження (alteratio) або дію патогенного подразника і виявляється в реакціях (exudatio і ін.), Спрямованих на усунення продуктів пошкодження, а якщо можливо, то і агентів (подразників), а також приводить до максимального для даних умов відновлення (proliferatio і ін.) в зоні пошкодження.
Схема розвитку запалення. Під дією шкідливого чинника відбувається виділення макрофагом прозапальних цитокінів, які залучають у вогнище запалення інші клітини, в результаті агрегації яких або виділення ними активних речовин відбувається порушення цілісності тканини.
Фагоцитоз (Фаго - пожирати і цітос - клітина) - процес, при якому спеціальні клітини крові і тканин організму (фагоцити) захоплюють і перетравлюють збудників інфекційних захворювань і відмерлі клітини. Здійснюється двома різновидами клітин: циркулюючими в крові зернистими лейкоцитами (гранулоцитами) і тканинними макрофагами. Відкриття фагоцитозу належить І. І. Мечникову, який виявив цей процес, роблячи досліди з морськими зірками і Дафна, вводячи в їх організми сторонні предмети. Наприклад, коли Мечников помістив в тіло дафнії спору грибка, то він зауважив, що на неї нападають особливі рухливі клітини. Коли ж він ввів занадто багато суперечка, клітини не встигли їх все переварити, і тварина загинула. Клітини, що захищають організм від бактерій, вірусів, спор грибів тощо. Мечников назвав фагоцитами.
У людини розрізняють два типи професійних фагоцитів: нейтрофіли і моноцити (в тканини - макрофаги)
Основні етапи фагоцитарної реакції подібні для клітин обох типів. Реакція фагоцитозу може бути підрозділена на кілька етапів:
1. Хемотаксис. В реакції фагоцитозу важливіша роль належить позитивному хемотаксису. Як хемоаттрактантов виступають продукти виділяються мікроорганізмами і активованими клітинами у вогнищі запалення (цитокіни, лейкотриен В4, гістамін), а також продукти розщеплення компонентів комплементу (С3а, С5а), протеолітичні фрагменти факторів згортання крові та фібринолізу (тромбін, фібрин), нейропептиди, фрагменти імуноглобулінів та ін. Однак, "професійними" хемотаксинами служать цитокіни групи хемокинов.
Раніше інших клітин у вогнище запалення мігрують нейтрофіли, значно пізніше надходять макрофаги. Швидкість хемотаксического переміщення для нейтрофілів і макрофагів порівнянна, відмінності в часі надходження ймовірно пов'язані з різною швидкістю їх активації.
2. Адгезія фагоцитів до об'єкта. Обумовлена наявністю на поверхні фагоцитів рецепторів для молекул, представлених на поверхні об'єкта (власних або зв'язалися з ним). При фагоцитозі бактерій або старих клітин організму господаря відбувається розпізнавання кінцевих Сахарідний груп - глюкози, галактози, фукоза, манози і ін. Які представлені на поверхні фагоцітіруемий клітин. Розпізнавання здійснюється лектиноподібною рецепторами відповідної специфічності, в першу чергу маннозосвязивающім білком і селектин, присутніми на поверхні фагоцитів.
У тих випадках коли об'єктами фагоцитозу є не живі клітини, а шматочки вугілля, азбесту, скла, металу та ін, фагоцити попередньо роблять об'єкт поглинання прийнятним для здійснення реакції, огортаючи його власними продуктами, в тому числі компонентами міжклітинного матриксу, який вони продукують.
Хоча фагоцити здатні поглинати і різного роду "непідготовлені" об'єкти, найбільшої інтенсивності фагоцитарний процес досягає при опсонізації тобто фіксації на поверхні об'єктів опсонінов до яких у фагоцитів є специфічні рецептори - до Fc-фрагменту антитіл, компонентів системи комплементу, фібронектину і т.д.
3. Активація мембрани. На цій стадії здійснюється підготовка об'єкта до занурення. Відбувається активація протеїнкінази С, вихід іонів кальцію з внутрішньоклітинних депо. Велике значення відіграють переходи золь-гель в системі клітинних колоїдів і актино-міозіновие перебудови.
4. Занурення. Відбувається обволікання об'єкта
5. Освіта фагосоми. Замикання мембрани, занурення об'єкта до частини мембрани фагоцити всередину клітини.
6. Освіта фаголізосоми. Злиття фагосоми з лізосомами, в результаті чого утворюються оптимальні умови для бактеріолізу і розщеплення убитої клітини. Механізми зближення фагосоми і лізосом не ясні, ймовірно є активне переміщення лізосом до фагосомах.
7. Кіллінг і розщеплення. Велика роль клітинної стінки перевариваемой клітини. Основні речовини беруть участь в бактеріоліз: перекис водню, продукти азотного метаболізму, лізоцим та ін. Процес руйнування бактеріальних клітин завершується завдяки активності протеаз, нуклеаз, ліпаз та інших ферментів, активність яких оптимальна при низьких значеннях рН.
8. Викид продуктів деградації.
Фагоцитоз може бути: завершеним (киллинг і переварювання пройшло успішно), незавершеним (для ряду патогенів фагоцитоз є необхідним ступенем їх життєвого циклу, наприклад у мікобактерій і гонококів).
Система комплементу працює як біохімічний каскад реакцій. Комплемент активується трьома біохімічними шляхами: класичним, альтернативним і лектинового шляхом. Всі три шляхи активації виробляють різні варіанти C3-конвертази (білка, що розщеплює С3). Класичний шлях (він був відкритий першим, але еволюційно є новим) вимагає антитіл для активації (специфічна імунна відповідь, набутий імунітет), в той час як альтернативний і лектинового шляху можуть бути активізовані антигенами без присутності антитіл (неспецифічний імунну відповідь, вроджений імунітет). Підсумок активації комплементу у всіх трьох випадках однаковий: C3-конвертаза гидролизует СЗ, створюючи C3a і C3b і викликаючи каскад подальшого гідролізу елементів системи комплементу і подій активації. У класичному шляху для активації С3-конвертази необхідно освіту комплексу С4b2a. Цей комплекс утворюється при розщепленні С2 і С4 С1-комплексом. С1-комплекс, в свою чергу, для активації повинен зв'язатися з імуноглобулінами класу М або G. C3b зв'язується з поверхнею хвороботворних мікроорганізмів, що призводить до більшої «зацікавленості» фагоцитів до пов'язаних з СЗb клітинам (опсонизация). C5a - важливий хемоаттрактанти, що допомагає залучати в район активації системи комплементу нові імунні клітини. І C3a, і C5a мають анафілотоксіческую активність, безпосередньо викликаючи дегрануляцію тучних клітин (як наслідок - виділення медіаторів запалення). C5b починає формування мембраноатакующего комплексів (МАК), що складається з C5b, C6, C7, C8 і полімерного C9. МАК - цитолитический кінцевий продукт активації системи комплементу. МАК формує трансмембранний канал, що викликає осмотичний лізис клітини-мішені. Макрофаги поглинають помічені системою комплементу хвороботворні мікроорганізми.
Класичний шлях запускається активацією комплексу С1 (він включає одну молекулу С1q і по дві молекули С1r і С1s). Комплекс С1 зв'язується з допомогою С1q з імуноглобулінами класів М і G, пов'язаними з антигенами. Гексамерний C1q за формою нагадує букет нерозкритих тюльпанів, «бутони» якого можуть зв'язуватися з Fc ділянкою антитіл. Для ініціації цього шляху досить єдиної молекули IgM, активація молекулами IgG менш ефективна і вимагає більше молекул IgG.
С1q зв'язується прямо з поверхнею патогена, це веде до конформаційних змін молекули С1q, і викликає активацію двох молекул серінових протеаз С1r. Вони розщеплюють С1s (теж серинових протеазу). Потім комплекс С1 зв'язується з С4 і С2 і потім розщеплює їх, утворюючи С2а і С4b. С4b і С2а зв'язуються один з одним на поверхні патогена, і утворюють С3-конвертазу класичного шляху, С4b2а. Поява С3-конвертази призводить до розщеплення С3 на С3а і С3b. С3b утворює разом з С2а і С4b С5-конвертазу класичного шляху.
Альтернативний шлях запускається гідролізом C3 прямо на поверхні патогена. В альтернативному шляху беруть участь фактори В і D. З їх допомогою відбувається утворення ферменту СЗbВb. Стабілізує його і забезпечує його тривале функціонування білок P. Далі РС3bВb активує С3, в результаті утворюється С5-конвертаза і запускається освіту мембраноатакующего комплексу. Подальша активація термінальних компонентів комплементу відбувається так само, як і класичним шляхом активації комплементу.
Альтернативний шлях відрізняється від класичного наступним: при активації системи комплементу не потрібно освіту імунних комплексів, він відбувається без участі перших компонентів комплементу - С1, С2, С4. Він також відрізняється тим, що спрацьовує відразу ж після появи антигенів - його активаторами можуть бути бактеріальні полісахариди і ліпополісахариди, вірусні частинки, пухлинні клітини.
Лектинового (маннозний) шлях активації системи комплементу
Маннан (маннан - полімер манози), Пов'язані лектинового шлях гомологичен класичним шляхом активації системи комплементу. Цей шлях використовує маннан-зв'язуючий лектини (MBL) - білок, подібний C1q класичного шляху активації, який зв'язується з маннознимі залишками і іншими цукрами на мембрані, що дозволяє розпізнавати різноманітні хвороботворні мікроорганізми. MBL - білок, що належить до коллектіновой групі білків, яка виробляється печінкою і може активувати каскад комплементу, зв'язуючись з поверхнею патогена. MBL - 2-6-верхова молекула, яка формує комплекс з MASP-I (Mannan-binding lectin Associated Serine Protease, MBL-пов'язана серинові протеаза) і MASP-II. MASP-I і MASP-II дуже схожі з C1r і C1s класичної шляхи активації і, можливо, мають загального еволюційного попередника. Коли визначають вуглеводи вершини MBL зв'язуються з певним чином орієнтованими маннознимі залишками на фосфоліпідний бішарі хвороботворного мікроорганізму, MASP-I і MASP-II активуються і розщеплюють білок C4 на C4a і C4b, а білок С2 на C2a і C2b.Затем C4b і C2a об'єднуються на поверхні хвороботворного мікроорганізму, формуючи C3-конвертазу, а C4a і C2b діють як хемоаттрактанти.
Клітинну імунну відповідь
Клоновані і активовані Т-клітини здійснюють різні функції залежно від їх типу. Цитотоксичні Т-клітини (на схемі зеленого кольору) здатні впізнавати і пов'язувати ті клітини організму, які інфіковані вірусами та на своїх рецепторах ГКГС несуть фрагменти вірусу (7). Цитотоксичні Т-клітини секретують перфорин - білок, який робить проникною мембрану пов'язаної інфікованої клітини, що і призводить до її лізису (8).
Т-хелпери (на схемі блакитного кольору), навпаки, зв'язуються з В-клітинами, які презентують на своїй поверхні фрагменти вірусу, пов'язані з білком ГКГС (9). Це веде до селективного клонування індивідуальних По-клітин і їх масованої проліферації, Интерлейкин стимулює (10) дозрівання В-клітин - перетворення в плазматичні клітини (11), здатні синтезувати і секретувати антитіла (12)
